Stickstoff-Monoxid und diabetische Cardiomyopathie

Hintergrund: Das Konzept einer diabetischen Kardiomyopathie, d. h. einer ventrikulären Funktionsstörung in Patienten mit Diabetes mellitus, die keine atherosklerotischen Gefaßveränderungen aufweisen, ist allgemein anerkannt. Diese Patienten haben eine verminderte Herzkontraktilität und eine abnormale Diastolenfunktion, was verstärkt zu Herzinsuffizienz führt. Das Radikal Stickstoffmonoxid (NO) hat wichtige physiologische Effekte in Herzgegfäßen und im Myokard und dürfte auch für die diabetischen Herzfunktionsstörungen wichtig sein. In Diskussion sind eine Fehlfunktion der in Myozyten vorliegenden NO-Synthase (eNOS), eine verstärkte Expression der induzierbaren NOS-Isoform (was eine verstärkte NO-Bildung zur Folge hätte), aber auch eine verminderte Verfügbarkeit von NO infolge Reaktion mit Sauerstoffradikalen und Oxidantien. Die bislang vorliegenden Studien mit NO-Donatoren bzw. NOS-Hemmstoffen sind widersprüchlich. Offene Fragen sind v. a. die Rolle von endothelialer und induzierbarer NOS, die Mechanismen der NOS-Regulation in Diabetes sowie die Funktionen der NO-Metaboliten (v. a. Peroxynitrit). Das Ziel dieses Projekts ist es, die Bedeutung von NO für die Entstehung der diabetischen Herzfunkionsstörungen mit einem völlig neuen Ansatz zu untersuchen, u. z. an transgenen Mäusen mit ausschließlich myokardialer eNOS-Überexpression. Methoden: eNOS-transgene Mäuse und Kontrolltiere werden mit Streptozotocin behandelt, was zu Hyperglycämie und katabolem Gewichtsverlust führt (Typ I Diabetes-Modell). Nach 4 Wochen wird die Herzfunktion unter normalen Bedingungen sowie unter SauerstoffradikalStress (Ischämie/Reperfusion) untersucht. Daneben werden viele biochemische Daten erhoben und mit der Pumpfunktion integriert (Transkription und Expression von eNOS, myozytärer Energiestatus, NO und NO-Metaboliten, Ca2+-Regulation). Hauptziele: Das Projekt hat 3 Fragestellungen: 1. Welchen Einfluß hat die erhöhte NO-Produktion auf die linksventrikuläre Kontraktilität; 2. Welche Rolle haben oxidativer Stress und NO-Metaboliten (v. a. Peroxynitrit) auf die diabetische Herzfunktion, und 3. Wie beeinflußt NO die zelluläre Ca2+-Homöostase in diabetischen Herzen. Es wird erwartet, daß dieses Projekt neue Hinweise bringt über die pathophysiologische Rolle von NO bei diabetischer Herzschädigung. Auch sind die Ergebnisse von Bedeutung für die Entwicklung von NO-Arzneimitteln zur Erhaltung oder Stützung der Herzfunktion bei zuckerkranken Patienten.

Hintergrund: Das Konzept einer diabetischen Kardiomyopathie, d. h. einer ventrikulären Funktionsstörung in Patienten mit Diabetes mellitus, die keine atherosklerotischen Gefaßveränderungen aufweisen, ist allgemein anerkannt. Diese Patienten haben eine verminderte Herzkontraktilität und eine abnormale Diastolenfunktion, was verstärkt zu Herzinsuffizienz führt. Das Radikal Stickstoffmonoxid (NO) hat wichtige physiologische Effekte in Herzgegfäßen und im Myokard und dürfte auch für die diabetischen Herzfunktionsstörungen wichtig sein. In Diskussion sind eine Fehlfunktion der in Myozyten vorliegenden NO-Synthase (eNOS), eine verstärkte Expression der induzierbaren NOS-Isoform (was eine verstärkte NO-Bildung zur Folge hätte), aber auch eine verminderte Verfügbarkeit von NO infolge Reaktion mit Sauerstoffradikalen und Oxidantien. Die bislang vorliegenden Studien mit NO-Donatoren bzw. NOS-Hemmstoffen sind widersprüchlich. Offene Fragen sind v. a. die Rolle von endothelialer und induzierbarer NOS, die Mechanismen der NOS-Regulation in Diabetes sowie die Funktionen der NO-Metaboliten (v. a. Peroxynitrit). Das Ziel dieses Projekts ist es, die Bedeutung von NO für die Entstehung der diabetischen Herzfunkionsstörungen mit einem völlig neuen Ansatz zu untersuchen, u. z. an transgenen Mäusen mit ausschließlich myokardialer eNOS-Überexpression. Methoden: eNOS-transgene Mäuse und Kontrolltiere werden mit Streptozotocin behandelt, was zu Hyperglycämie und katabolem Gewichtsverlust führt (Typ I Diabetes-Modell). Nach 4 Wochen wird die Herzfunktion unter normalen Bedingungen sowie unter SauerstoffradikalStress (Ischämie/Reperfusion) untersucht. Daneben werden viele biochemische Daten erhoben und mit der Pumpfunktion integriert (Transkription und Expression von eNOS, myozytärer Energiestatus, NO und NO-Metaboliten, Ca2+-Regulation). Hauptziele: Das Projekt hat 3 Fragestellungen: 1. Welchen Einfluß hat die erhöhte NO-Produktion auf die linksventrikuläre Kontraktilität; 2. Welche Rolle haben oxidativer Stress und NO-Metaboliten (v. a. Peroxynitrit) auf die diabetische Herzfunktion, und 3. Wie beeinflußt NO die zelluläre Ca2+-Homöostase in diabetischen Herzen. Es wird erwartet, daß dieses Projekt neue Hinweise bringt über die pathophysiologische Rolle von NO bei diabetischer Herzschädigung. Auch sind die Ergebnisse von Bedeutung für die Entwicklung von NO-Arzneimitteln zur Erhaltung oder Stützung der Herzfunktion bei zuckerkranken Patienten.