Erforschung der Wirkung kleiner Dosen ionisierender Strahlung

Biomathematische Krebsmodelle sind eine moderne Methode, um die Risken von ionisierender Strahlung vorherzusagen. Verschiedene Modelle sind in der wissenschaftlichen Literatur bekannt, darunter deterministische und stochastische Krebsmodelle. Sie erlauben verschiedene biologische Endpunkte wie neoplastische Transformation und Lungenkrebs zu simulieren. Eine der wesentlichen Fragen in der Strahlenforschung und im Strahlenschutz ist, ob auch kleinste Dosen von Strahlung Krebs verursachen können, oder ob es eine Schwelle gibt, unterhalb der entweder keine Tumore induziert werden oder sogar eine tumorreduzierende Wirkung eintreten könnte. Das Projekt beabsichtigt Dr. Schöllnbergers wissenschaftliche Erfahrung auf dem Gebiet der Erforschung kleiner Dosen ionisierender Strahlung weiterzuführen, darunter ein 4-jähriger Forschungsaufenthalt in den USA sowie ein zweijähriges Marie Curie Stipendium der EU. Mathematische Modelle und Software, die während des Marie Curie Fellowships entwickelt wurden, werden für weitere Analysen weiterentwickelt, um die Wirkung kleiner Dosen ionisierender Strahlung mit mechanistischen Krebsmodellen zu erforschen. Die bestehenden Kollaborationen mit Kollegen in den USA (Purdue University), Kanada (Chalk River Labs) und den Niederlanden (RIVM) werden fortgeführt. Ein bereits entwickeltes Krebsmodell beschreibt induzierbare Reparatur und Radikalfänger sowie endogen produzierte DNA Schäden. Es wurde entwickelt, um die Auswirkungen geringer Dosen von low-LET Strahlung (Gamma- und Röntgenstrahlung) bei kleinen Dosisraten auf die Lungenkrebsentstehung zu simulieren. Dieses Modell wird im geplanten Projekt weiterentwickelt, um mögliche schützende Effekte von kleinen Dosen von low- LET Strahlung bei hohen Dosisraten zu beschreiben. Dies ist relevant für am Arbeitsplatz strahlenexponierte Personen und mögliche Strahlenunfälle. Das gegenwärtig noch deterministische Krebsmodell wird in ein moderneres stochastisches Krebsmodell erweitert. Andere biologische Mechanismen, die bei kleinen Dosen eine wichtige Rolle spielen, werden in das Modell eingebaut werden. Hier wird eine spezielle Betonung auf Apoptose und Zellkilling von initiierten bzw. hypersensitieven Zellpopulationen gelegt. Es ist weiters geplant, schädigende und schützende Bystandereffekte in das Modell einzubauen. Diese beiden Phänomene wurden in Zellkulturexperimenten entdeckt. Schädigende Bystandereffekte können zu supralinearen Effekten ionisierender Strahlung bei kleinen Dosen führen. Freie Modellparameter werden teilweise bestimmt indem das Modell an geeignete Daten angepasst wird oder sie werden der Fachliteratur entnommen. Somit können Modellsimulationen durchgeführt werden, um zu erforschen, welche biologischen Mechanismen die Form von Dosiswirkungsbeziehungen bei kleinen Dosen am stärksten beeinflussen. Neueste Daten von Mitchel, die zeigen, dass kleine Dosen von Gammastrahlung die Latenzzeit von spontanen Lymphomen und spinalen Osteosarkomen in Mäusen verlängern, werden mit dem Modell simuliert werden. Sensitivitätsanalysen mit Monte Carlo Simulationen stellen eine passende Möglichkeit dar, die gegenwärtigen Unsicherheitsbereiche bestimmter Modellparameter einzuengen. Das Ziel des vorgeschlagenen Forschungsprojektes ist es, jene biologischen Mechanismen in das Krebsmodell einzubauen, die bei geringen Dosen ionisierender Strahlung am relevantesten sind. Die danach durchzuführenden Modellsimulationen können zeigen, welche Mechanismen im niedrigen Dosisbereich dominieren. Es wird damit versucht, die Form der Dosiswirkungsbeziehungen bei geringen Dosen ionisierender Strahlung zu berechnen. Das geplante Projekt ist im Hinblick auf die grenznahen Kernkraftwerke für Österreich besonders relevant.

Gammastrahlung kann bei niedrigen Dosen einen schützenden Effekt haben - alpha-Strahlung wie jene aus Radonfolgeprodukten kann bei kleinen Dosen überproportional stark wirken. In einem 3-jährigen vom FWF geförderten Projekt hat Priv. Dozent Dipl.-Ing. Dr. Helmut Schöllnberger an der Universität Salzburg neueste Zellkulturdaten mittels biophysikalischer Krebsmodelle analysiert. Die Daten zeigen, dass Gammastrahlung bei kleinen Dosen und niedrigen Dosisraten die Häufigkeit von malignen Zellen in einer humanen Zelllinie der Haut signifikant reduziert anstatt sie, wie man erwarten würde, zu erhöhen. Für seine Arbeiten verwendete Dr. Schöllnberger moderne biophysikalische Modelle, die die Induktion von programmiertem Zelltod (Apoptose) in malignen Zellen durch benachbarte nicht transformierte Zellen beschreiben (sog. Bystandereffekt). Tests mit seinen mathematischen Modellen zeigten, dass bystander-induzierte Apoptose die schützenden Effekte bei kleinen Dosen erklären kann. Die schützenden Effekte zeigen sich bis zu Dosen von ca. 150 mGy. Zum Vergleich - die Dosis aus einem Zahnröntgen ist etwa 0.1 mGy was vergleichbar ist mit der Dosis eines Transatlantikfluges. Diese überraschenden Ergebnisse dürfen jedoch nicht auf ionisierende Strahlung jeglicher Qualität verallgemeinert werden: andere Zellkulturexperimente zeigten, dass alpha-Teilchen bei kleinen Dosen einen überproportional starken schädigenden Effekt haben können, resultierend aus einem schädigenden Bystandereffekt. Dies bedeutet, dass von alpha-Teilchen getroffene Zellen in benachbarten nicht getroffenen Zellen DNA Schäden verursachen. Repräsentative Datensätze wurden während des FWF Projektes analysiert. Mit seinen biophysikalischen Modellen zeigte Dr. Schöllnberger, dass der supralineare Effekt bei kleinen Dosen tatsächlich auf einen schädigenden Bystandereffekt zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse, die sich aus Zellkulturstudien ableiten, mögen für den Menschen keine 100%-ige Relevanz haben. Sie zeigen jedoch Trends, die in einigen epidemiologischen Daten Bestätigung finden. Das Projekt zeigte auch die Notwendigkeit für ein neues verbessertes Modell, um die Entstehung und das Wachstum von Krebszellen in Zellkulturen zu beschreiben. Dabei kooperierte Dr. Schöllnberger mit führenden Fachleuten aus Nordamerika. Weiters wurde durch eine Kooperation mit Wissenschaftler des Imperial College London und der ETH Zürich eine neue Forschungslinie eröffnet, die sich mit zwei verschiedenen modernen stochastischen Krebsmodellen beschäftigt. Mit beiden Modellen wurden mathematische Ausdrücke abgeleitet für die Zeit, die es dauert, bis aus gesunden Zellen maligne entstehen. Beide Modelle zeigen, dass das Wachstum mutierter Zellen einen viel stärkeren Einfluss hat als die Mutationen selbst. Dies stellt ein sehr wichtiges neues Ergebnis dar in Bezug auf die Bedeutung der verschiedenen biologischen Mechanismen bei der Entstehung von Krebszellen.