Oxidierte Phospholipide als Entzündungsinhibitoren

Die Bedeutung oxidativ modifizierter Phospholipide (OxPL) als Modulatoren der Entzündung wird zunehmend erkannt. Während frühere Studien sich vornehmlich auf die Entzündungs-fördernden Eigenschaften von OxPL bei Atherosklerose konzentrierten, zeigte sich nun, dass OxPL äusserst potente Hemmer der Entzündunsgantwort darstellen. OxPL können sowohl pro-inflammatorische Mechanismen hemmen (z.B. die Siganlübertragung via Toll-like Rezeptor (TLR) 4), als auch wesentliche entzündungshemmende Faktoren aktivieren (z.B. Transkriptionsfaktoren wie PPARs oder auch die Synthese entzündungshemmender Enzyme, wie z.B. Häm- Oxygenase-1). Nachdem die Synthese von OxPL eine Begleiterscheinung jeder Entzündungsreaktion darstellt, und eine prolongierte Entzündung bekanntermassen schädlich ist, postulieren wir, dass OxPL eine wichtige Rolle als physiologische Modulatoren spielen, die zur Hemmung und Auflösung der aktuten Entzündunsgreaktion beitragen. Das Hauptziel dieses Projektes ist es, die biologischen Effekte von OxPL während akuter Entzündungsreaktionen und speziell ihre Bedeutung bei der Beendigung dieser zu studieren. Das spezifische Ziel #1 konzentriert sich auf die Untersuchung des anti-inflammatorischen Potentials von OxPL auf Ebene der Gentranskription. Mit Hilfe von Mikrochips und Mikroarrays wollen wir OxPL-responsive, potentiell anti-inflammatorisch wirksame Gene identifizieren und deren biologische Bedeutung anschliessend in vivo testen. Weiters sollen die Signal- und Transkriptionsmechanismen sowie die Bedeutung bei der Auflösung der Entzündung von bereits identifizierten OxPL-responsiven Mediatoren, wie apoE und COX-2, in vivo untersucht werden. Das spezifische Ziel #2 ist es, die Bedeutung und genauen Mechanismen der OxPL-mediierten Hemmung pro-inflammatorischer Immunrezeptoren zu klären. Zum einen ist geplant den Mechanismus der OxPL mediierten Hemmung von TLR4 Signalen zu untersuchen, zum anderen wollen wir mit Hilfe von klinischen Proben die Inaktivierung von LPS- bindenden Proteinen (wie LBP, CD14 und TLR4/MD2) durch OxPL demonstrieren. Um schliesslich die klinische Bedeutung von OxPL im Rahmen akut bakterieller Infektionen zu klären, wollen wir mit Hilfe eines Gram- negativen Peritonitis-Modelles sowohl die pathophysiologische als auch die therapeutische Rolle von OxPL in vivo untersuchen. Zusammenfassend erwarten wir uns im Rahmen dieses Projektes einen wesentlichen Einblick in die Bedeutung und Funktion von OxPL während akut bakterieller Infektionen zu gewinnen. Darüberhinaus hoffen wir wichtige Informationen bezüglich der potentiellen therapeutischen Rolle von OxPL als Modulatoren der überschiessenden Entzündung bei Sepsis zu erhalten.

Die Bedeutung oxidativ modifizierter Phospholipide (OxPL) als Modulatoren der Entzündung wird zunehmend erkannt. Während frühere Studien sich vornehmlich auf die Entzündungs-fördernden Eigenschaften von OxPL bei Atherosklerose konzentrierten, zeigte sich nun, dass OxPL äußerst potente Hemmer der Entzündungsantwort darstellen. OxPL können sowohl pro-inflammatorische Mechanismen hemmen (z.B. die Signalübertragung via Toll-like Rezeptor (TLR) 4), als auch wesentliche entzündungshemmende Faktoren aktivieren (z.B. Transkriptionsfaktoren wie PPARs oder auch die Synthese entzündungshemmender Enzyme, wie z.B. Häm- Oxygenase-1). Nachdem die Synthese von OxPL eine Begleiterscheinung jeder Entzündungsreaktion darstellt, und eine prolongierte Entzündung bekanntermaßen schädlich ist, postulieren wir, dass OxPL eine wichtige Rolle als physiologische Modulatoren spielen, die zur Hemmung und Auflösung der akuten Entzündungsreaktion beitragen. Das Hauptziel dieses Projektes ist es, die biologischen Effekte von OxPL während akuter Entzündungsreaktionen und speziell ihre Bedeutung bei der Beendigung dieser zu studieren. Das spezifische Ziel #1 konzentriert sich auf die Untersuchung des anti-inflammatorischen Potentials von OxPL auf Ebene der Gentranskription. Mit Hilfe von Mikrochips und Mikroarrays wollen wir OxPL-responsive, potentiell anti-inflammatorisch wirksame Gene identifizieren und deren biologische Bedeutung anschließend in vivo testen. Weiters sollen die Signal- und Transkriptionsmechanismen sowie die Bedeutung bei der Auflösung der Entzündung von bereits identifizierten OxPL-responsiven Mediatoren, wie apoE und COX-2, in vivo untersucht werden. Das spezifische Ziel #2 ist es, die Bedeutung und genauen Mechanismen der OxPL-mediierten Hemmung pro-inflammatorischer Immunrezeptoren zu klären. Zum einen ist geplant den Mechanismus der OxPL mediierten Hemmung von TLR4 Signalen zu untersuchen, zum anderen wollen wir mit Hilfe von klinischen Proben die Inaktivierung von LPS- bindenden Proteinen (wie LBP, CD14 und TLR4/MD2) durch OxPL demonstrieren. Um schließlich die klinische Bedeutung von OxPL im Rahmen akut bakterieller Infektionen zu klären, wollen wir mit Hilfe eines Gram- negativen Peritonitis-Modelles sowohl die pathophysiologische als auch die therapeutische Rolle von OxPL in vivo untersuchen. Zusammenfassend erwarten wir uns im Rahmen dieses Projektes einen wesentlichen Einblick in die Bedeutung und Funktion von OxPL während akut bakterieller Infektionen zu gewinnen. Darüber hinaus hoffen wir wichtige Informationen bezüglich der potentiellen therapeutischen Rolle von OxPL als Modulatoren der überschießenden Entzündung bei Sepsis zu erhalten.