Adaptive Designs - Evaluierung und neue Anwendungen

In den letzten Jahren hat es eine umfangreiche Diskussion über die Verwendung adaptiver (flexibler) Designs in medizinischen (z.b.: klinischen) Studien gegeben. Während klassische sequentielle Designs in den meisten Details a-priori festgelegt werden müssen, lassen flexible Pläne Modifikationen zu, die alle bis zur Zwischenauswertung gesammelten Informationen berücksichtigen. Missspezifikationen aus der Planungsphase können in der adaptiven Interimanalyse revidiert werden, ohne die Rate falsch positiver Entscheidungen des statistischen Tests zu erhöhen. Die Adaptionsregel muss nicht a priori festgelegt werden, so dass auch Unerwartetes bewältigt werden kann. Ein Schwerpunkt wurde bisher auf das Neuberechnen der Stichprobengröße während eines Experiments gelegt. In dieser Situation berechnet man die Chancen, sein Ziel in der geplanten statistischen Analyse zu erreichen, bedingt auf alle Ergebnisse bis zur Interimanalyse (bedingte Power). Die statistischen Eigenschaften von adaptiven Designs mit Stichprobenadjustierung sind in den letzten Jahren intensiv untersucht worden. Weniger hat man sich bisher mit dem Problem des Schätzens beschäftigt. Zu diesem Zweck betrachten wir bestehende bzw. entwickeln neue Schätzprozeduren für adaptive Designs und vergleichen ihre statistischen Eigenschaften. Ein weiterer wichtiger Punkt bei flexiblen Plänen ist das Weglassen von Behandlungen aufgrund von Sicherheitsproblemen und/oder mangelhafter Wirksamkeit (in klinischen Versuchen kann dies durch Data Safety and Monitoring - Komitees erfolgen). Wir entwickeln und untersuchen Test- und Schätzmethoden bei (unvorhergesehenem) Weglassen von Behandlungen während eines Experiments. Medizinische Behandlungen werden immer mehr auf bestimmte Patientencharakteristika (z.B. genetische Variablen) zugeschnitten. Daher ist es wichtig, Subgruppen von Patienten zu identifizieren, die auf eine bestimmte Behandlung ansprechen. Adaptive Designs in klinischen Studien sind in der Lage solche Subgruppen in einer Interimanalyse zu entdecken und anschließend das Hauptaugenmerk auf diese spezifischen Subgruppen zu lenken. Statistische Analysen von Microarraydaten und Genassoziierungsdaten entwickeln sich immer mehr zu Standardmethoden in der medizinischen Forschung. Diese Art von Problemen wird durch eine große Anzahl von statistischen Tests und einer limitierten Stichprobengröße charakterisiert. Das Konzept zweistufiger Designs kann verwendet werden um Nullhypothesen wegzulassen, die nach der ersten Stufe wenig Erfolg versprechen, und erlauben eine Neuaufteilung des gesparten Stichprobenumfangs unter den selektierten. Wir wollen (kostenoptimale) zweistufige Designs konstruieren, die die (positive) false discovery rate kontrollieren.

Adaptive Studienpläne ermöglichen die Modifikation des Studiendesigns während einer noch laufenden Studie, ohne dabei die Wahrscheinlichkeit für falsch-positive Testentscheidungen zu erhöhen. Dies ist ein klarer Vorteil gegenüber klassischen Versuchplänen, bei denen das Design bereits vor der Durchführung festgelegt und während des Studienverlaufs strikt eingehalten werden muss. Adaptive Designs sind in den letzten Jahren vor allem im Bereich der Biostatistik ein populäres Forschungsthema geworden. Aufbauend auf den Ergebnissen des Vorgängerprojektes FWF P15858-N04 behandelte dieses Projekt offene methodische Fragen sowie neue Anwendungsgebiete für adaptive Designs. Ein zentrales Problem ist neben der statistischen Entscheidungsfindung die Quantifizierung von Effektgrößen. Einer der Schwerpunkte dieses Projektes ist das Problem der Schätzung von Effektgrößen in adaptiven Studien. Es wurden neue Punktschätzer unter der Einschränkung auf Adaptionen der Stichprobengröße sowie Methoden zur Konstruktion von Konfidenzintervallen basierend auf unterschiedlichen Ordnungen des Stichprobenraums vorgeschlagen. Ein wichtiges Ergebnis war die Entwicklung von Konfidenzintervallen für adaptive Designs mit der Möglichkeit der Selektion von Behandlungsarmen unter Verwendung der Dualität zwischen multiplem Testen und Konfidenzintervallen. Basierend auf dieser Arbeit wurden weitere Ergebnisse zu graphischen Methoden im Bereich des multiplen Testens erzielt, sowie grundsätzliche Überlegungen zur Reduzierung der Anzahl der notwendigen Berechnungsschritte entwickelt. Ein weiteres Thema, das der Selektion von Behandlungsarmen, hat besonders in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit erhalten. Zu dieser Fragestellung lieferte unsere Gruppe gleich zu mehreren Punkten, wie zum Beispiel der Evaluation verschiedener Auswahlstrategien, wichtige Ergebnisse. Ein weiterer Punkt war die Auswahl von Patienten-Untergruppen, was gerade im Hinblick auf die personalisierte Medizin von hoher Relevanz ist. Weitere fundamentale Fragen, wie zum Beispiel die Berechnung der optimalen Anzahl von Behandlungsarmen ergaben sich durch die fortschreitende Forschungsarbeit und wurden ebenfalls untersucht. Das Konzept der adaptiven selektiven Designs wurde auf das stetig wachsende Gebiet der Genforschung, in der eine große Anzahl von Markern simultan gemessen wird, übertragen. Hierfür wurden Mehrstufen-Pläne entwickelt, die eine Kontrolle über verschiedene Formen der multiplen Fehlerwahrscheinlichkeit (z.B.: "Family Wise Error Rate", "False Discovery Rate") garantieren, wobei ebenfalls mögliche Kostenunterschiede in den jeweiligen Stufen berücksichtigt wurden. Für den Fall einer sehr großen Anzahl von untersuchten Markern konnte gezeigt werden, welche mehrstufige Adaptionen ohne die Notwendigkeit einer Fehleradjustierung erlaubt sind. Die Arbeit an wissenschaftlichen Grundlagen zu adaptiven Design führte zu einer regen Beteiligung am internationalen Diskurs zu dieser Methodologie.