Nucleus accumbens Acetylcholine bei Substanzabhängigkeit

Schädlicher Substanzgebrauch und Substanzabhängigkeit sind psychiatrische Erkrankungen mit sehr hoher Prävalenz und belasten unser Gesundheitssystem mit hohen Kosten. Unter den Hirnregionen, die die deletäre Präferenz des Abhängigen für das Suchtmittel vermitteln, nimmt der nucleus accumbens eine zentrale Rolle ein. Bei der Messung der Neurotransmitterfreisetzung im Kern des nucleus accumbens während der Entwicklung des Verstärkungseffektes von Remifentanil, einem mu-Opioid-Agonisten, mittels in vivo Mikrodialyse und tandem- massenspektrometrischer (LC/MS/MS)-Bestimmung von Dopamin, Acetylcholin und Remifentanil fanden wir, daß die Entwicklung des Verstärkungseffektes mit einer Zunahme der Acetylcholin-Freisetzung einherging, während die Freisetzung von Dopamin, des erwarteten Neurotransmitter-Hauptkandidaten, sich nicht änderte. Diese Ergebnisse erfordern eine wesentliche Modifikation der "Dopamin-Theorie der Belohnung", zumindest was die anfängliche Entwicklung des Verstärkungseffektes betrifft, während der ein Suchtmittel die Kontrolle über das Verhalten eines Individuums erringt; ein neues Forschungsfeld hat sich eröffnet. Im vorliegenden Antrag beabsichtigen wir durch lokale intra-accumbale Manipulation der nicotinischen und muscarinischen Rezeptoren die Rolle von Acetylcholin im Vergleich zu der von Dopamin in der Kern- und Schalenregion des nucleus accumbens während der Aneignung und der Expression des Drogenverstärkungseffektes zu bestimmen, sowohl was das Suchtmittel selbst als auch Suchtmittel-assoziierte Stimuli betrifft. Ziel des Projektes ist die Identifizierung neuer therapeutischer Angriffspunkte für die Behandlung von Substanzabhängigkeit.

Der Weg aus der Substanzabhängigkeit ist für die meisten Individuen sehr steinig. Es ist eine der größten therapeutischen Herausforderung geblieben, der/dem Abhängigen zu helfen, ihr/sein Verhalten weg von der Droge auf nicht-Drogen-assoziierte Stimuli (die "kleinen" Dinge des Alltags, soziale Interaktion, Beruf, etc.) zu lenken. Diese Umorientierung erfordert vom Abhängigen massives Umlernen. Wir durften entdecken, dass Acetylcholin, ein für Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis allgemein notwendiger Hirnbotenstoff (Neurotransmitter), auch dann notwendig ist, wenn eine Ratte lernt, Drogen attraktiv zu finden. Überraschenderweise war es Acetylcholin und nicht Dopamin, ein mit Substanzabhängigkeit eng verknüpfter Neurotransmitter, das während dieses schädlichen Prozesses anstieg. Die lokale Verabreichung von Blockern muskarnischer und nikotinerger Acetylcholin-Rezeptoren in das Kerngebiet des nucleus accumbens, einer Haupthirnregion des sogenannten "Belohnungssystems" verhinderte, dass Ratten es lernten, Drogen attraktiv zu finden. Im Gegensatz dazu blieb die Lernfähigkeit der Ratten, natürliche Stimuli wie schmackhaftes Futter attraktiv zu finden, unversehrt. Dieser Befund ist deshalb von möglicher hoher therapeutischer Relevanz, weil er die Möglichkeit eröffnet, Medikamente zu entwickeln, die selektiv Drogensuchverhalten beeinflussen, ohne die Genussfähigkeit des genesenden Abhängigen zu mindern. Im Austausch mit einer Reihe von Forschern weltweit stellte sich heraus, das die Rolle des cholinergen Systems während des Fortschreitens der Suchterkrankung umdreht. Dieser "cholinergic switch" wird in unserem Labor gerade beforscht.