Nichthäm FeII Oxygenasen: Struktur-Reaktivitätsbeziehungen

Nichthämeisenzentren spielen eine Schlüsselrolle bei der enzymatischen Oxidation von organischen Molekülen durch molekularen Sauerstoff. Sie übernehmen essentielle Aufgaben in physiologischen Stoffwechselwegen, etwa im menschlichen Aminosäuremetabolismus, und sind auch am mikrobiellen Abbau von diversen Xenobiotika beteiligt. Ihre komplexen Reaktionen lassen sich mit chemischen Modellen kaum nachzuahmen und ihre herausragenden Fähigkeiten, sehr verschiedenartige und komplexe sauerstoffabhängige Reaktionen zu katalysieren, angefangen bei der Spaltung von C-C Doppel- und Einfachbindungen, über stereospezifische Hydroxylierungen und Decarboxylierungen bis hin zu Bindungsbildungen zwischen Kohlenstoff und Heteroatomen, machen Nichthämeisenenzyme in den letzten Jahren zum Zentrum intensiver Forschung. 3-D-Strukturen zeigen, dass sich die Metallzentren dieser Nichthämeisen-Enzyme, trotz ihrer offenbaren katalytischen Vielfalt, auf ein paar immer wiederkehrende Architekturen beschränken. Eine Triade aus zwei Histidinen und einem Glutamat, welche Fe(II) binden, etwa, findet sich in einer Vielzahl scheinbar unterschiedlichster Enzyme, wobei in den letzten Jahren auch einige Dioxygenasen mit einer grundsätzlich gleichen Geometrie des Aktiven Zentrums aber leichten Variationen der metallbindenden Aminosäuren hinzugekommen sind. Dies wirft nun die Frage auf, welchen Einfluss diese erste Koordinationssphäre auf die Katalyse hat, vor allem was die Reaktivität des Metallzentrums gegenüber Sauerstoff betrifft. Die Nichthäm-Fe(II)-abhängigen Enzyme haben zunächst alle dasselbe grundsätzliche mechanistische Konzept gemeinsam, sie reduzieren molekularen Sauerstoff mit Hilfe des enzymgebundenen Fe(II)-Substratkomplexes. Dann aber bestimmt das Verhalten des intermediär entstandenen Peroxidates den weiteren Reaktionsverlauf und daraus ergibt sich im Weiteren die Vielfalt an Reaktionen, die diese Enzymgruppe hervorbringt. Die Reaktivität des Peroxidates wiederum wird zum einen von den Substrateigenschaften selbst bestimmt und zum anderen von der zweiten Koordinationssphäre. In diesem Projekt studieren wir die Mechanismen von Nichthäm-Fe(II)-abhängigen Dioxygenasen, die zwar starke strukturelle Ähnlichkeiten zeigen, aber unterschiedliche Reaktionen katalysieren, nämlich C-C Bindungsspaltungen bzw. stereospezifische Hydroxylierungen. Wir werden den Einfluss der Substratstruktur und der ersten und zweiten Koordinationssphäre auf den jeweiligen Reaktionsweg untersuchen. Diese Arbeit wird wesentlich dazu beitragen (i) das Reaktionsverhalten von Nichthäm-Fe(II)-Zentren gegenüber Sauerstoff aufzuklären - dies ist ein wichtiges Forschungsgebiet der Bioanorganischen Chemie - und (ii) die Auswirkung der Koordinationssphären auf die Reaktivität dieser faszinierenden Biokatalysatoren zu charakterisieren.

Nichthämeisenzentren spielen eine Schlüsselrolle bei der enzymatischen Oxidation von organischen Molekülen durch molekularen Sauerstoff. Sie übernehmen essentielle Aufgaben in physiologischen Stoffwechselwegen, etwa im menschlichen Aminosäuremetabolismus, und sind auch am mikrobiellen Abbau von diversen Xenobiotika beteiligt. Ihre komplexen Reaktionen lassen sich mit chemischen Modellen kaum nachzuahmen und ihre herausragenden Fähigkeiten, sehr verschiedenartige und komplexe sauerstoffabhängige Reaktionen zu katalysieren, angefangen bei der Spaltung von C-C Doppel- und Einfachbindungen, über stereospezifische Hydroxylierungen und Decarboxylierungen bis hin zu Bindungsbildungen zwischen Kohlenstoff und Heteroatomen, machen Nichthämeisenenzyme in den letzten Jahren zum Zentrum intensiver Forschung. 3-D-Strukturen zeigen, dass sich die Metallzentren dieser Nichthämeisen-Enzyme, trotz ihrer offenbaren katalytischen Vielfalt, auf ein paar immer wiederkehrende Architekturen beschränken. Eine Triade aus zwei Histidinen und einem Glutamat, welche Fe(II) binden, etwa, findet sich in einer Vielzahl scheinbar unterschiedlichster Enzyme, wobei in den letzten Jahren auch einige Dioxygenasen mit einer grundsätzlich gleichen Geometrie des Aktiven Zentrums aber leichten Variationen der metallbindenden Aminosäuren hinzugekommen sind. Dies wirft nun die Frage auf, welchen Einfluss diese erste Koordinationssphäre auf die Katalyse hat, vor allem was die Reaktivität des Metallzentrums gegenüber Sauerstoff betrifft. Die Nichthäm-Fe(II)-abhängigen Enzyme haben zunächst alle dasselbe grundsätzliche mechanistische Konzept gemeinsam, sie reduzieren molekularen Sauerstoff mit Hilfe des enzymgebundenen Fe(II)-Substratkomplexes. Dann aber bestimmt das Verhalten des intermediär entstandenen Peroxidates den weiteren Reaktionsverlauf und daraus ergibt sich im Weiteren die Vielfalt an Reaktionen, die diese Enzymgruppe hervorbringt. Die Reaktivität des Peroxidates wiederum wird zum einen von den Substrateigenschaften selbst bestimmt und zum anderen von der zweiten Koordinationssphäre. In diesem Projekt studieren wir die Mechanismen von Nichthäm-Fe(II)-abhängigen Dioxygenasen, die zwar starke strukturelle Ähnlichkeiten zeigen, aber unterschiedliche Reaktionen katalysieren, nämlich C-C Bindungsspaltungen bzw. stereospezifische Hydroxylierungen. Wir werden den Einfluss der Substratstruktur und der ersten und zweiten Koordinationssphäre auf den jeweiligen Reaktionsweg untersuchen. Diese Arbeit wird wesentlich dazu beitragen (i) das Reaktionsverhalten von Nichthäm-Fe(II)-Zentren gegenüber Sauerstoff aufzuklären - dies ist ein wichtiges Forschungsgebiet der Bioanorganischen Chemie - und (ii) die Auswirkung der Koordinationssphären auf die Reaktivität dieser faszinierenden Biokatalysatoren zu charakterisieren.