Resveratrol und Shp2

Kardiovaskuläre Erkrankungen führen in der westlich industrialisierten Welt nach wie vor die Liste der Todesursachen an. Angiotensin II (Ang II) ist ein wesentlicher molekularer Faktor bei der Entstehung dieser Erkrankungen. Es fördert das Wachstum und die Migration vaskulärer glatter Muskelzellen (VSMC), vaskulären oxidativen Stress und die Produktion von Wachstumsfaktoren sowie pro-inflammatorischer Zytokine durch VSMC. Unsere Arbeitsgruppe zeigte kürzlich, dass das Stilbenderivat Resveratrol, das für die gesundheitsfördernde Wirkung des Weins verantwortlich gemacht wird, die Ang II-induzierte Hypertrophy in VSMC hemmt. Dies war hauptsächlich auf eine Hemmung des Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3 K)/Akt Signaltransduktionsweges zurückzuführen. Auf der Suche nach dem molekularen Angriffspunkt von Resveratrol in VSMC identifizierten wir die Proteintyrosinphosphatase (PTP) Shp2. Shp2 wird durch Resveratrol aktiviert, und aktives Shp2 spaltet die phospho-Bindungsstellen für die p85 Untereinheit der PI 3 K am Adaptormolekül Gab1. Somit wird die Signaltransduktion in Richtung PI 3 K/Akt unterbrochen. Aus der derzeitigen Datenlage ergeben sich folgende wissenschaftliche Fragestellungen: (i) Über welchen Mechanismus aktiviert Resveratrol die Proteintyrosinphosphatase Shp2?, und (ii) ist diese Phosphatase möglicherweise ein geeignetes und sicheres Target für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, in denen das Wachstum vaskulärer glatter Muskelzellen eine Rolle spielt? Ausgehend von diesen Fragestellungen werden wir folgende zwei Hypothesen überprüfen: (i) wir nehmen an, dass Nox 4, ein der phagozytären NAD(P)H oxidase verwandtes Protein, an den aktivierten epidermal growth factor (EGF) Rezeptor rekrutiert wird und die durch Nox 4-gebildeten Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) die Phosphatase Shp2 inaktivieren. Resveratrol kann durch eine Hemmung der Nox4- abhängigen ROS-Produktion einen höheren Level an aktiver Shp2 aufrechterhalten. (ii) weiterhin schlagen wir vor, dass die Phosphatase Shp2 ein geeignetes und sicheres Drug Target sein könnte. Dazu werden die Effekte von Resveratrol auf andere EGF-induzierte Signaltransduktionswege in VSMC und das Wachstumsverhalten von Tumorzellen, die eine abnorm hohe EGF-R Aktivität zeigen, untersucht. Wir erwarten uns von der Studie eine vertiefte Einsicht in die Interaktion von wichtigen zellulären Signalmolekülen (Nox Proteine, Shp2, EGF-R) und ihren Einfluss auf das Zellwachstum und entsprechend assoziierter Erkrankungen. Durch die weitere Aufklärung des molekularen Wirkmechanismus von Resveratrol erhoffen wir uns neue Strategien für die erfolgreiche Intervention mit Signaltransduktionswegen, die eine wichtige Rolle bei kardiovaskulären Erkrankungen spielen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen führen in der westlich industrialisierten Welt nach wie vor die Liste der Todesursachen an. Angiotensin II (Ang II) ist ein wesentlicher molekularer Faktor bei der Entstehung dieser Erkrankungen. Es fördert das Wachstum und die Migration vaskulärer glatter Muskelzellen (VSMC), vaskulären oxidativen Stress und die Produktion von Wachstumsfaktoren sowie pro-inflammatorischer Zytokine durch VSMC. Unsere Arbeitsgruppe zeigte kürzlich, dass das Stilbenderivat Resveratrol, das für die gesundheitsfördernde Wirkung des Weins verantwortlich gemacht wird, die Ang II-induzierte Hypertrophy in VSMC hemmt. Dies war hauptsächlich auf eine Hemmung des Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3 K)/Akt Signaltransduktionsweges zurückzuführen. Auf der Suche nach dem molekularen Angriffspunkt von Resveratrol in VSMC identifizierten wir die Proteintyrosinphosphatase (PTP) Shp2. Shp2 wird durch Resveratrol aktiviert, und aktives Shp2 spaltet die phospho-Bindungsstellen für die p85 Untereinheit der PI 3 K am Adaptormolekül Gab1. Somit wird die Signaltransduktion in Richtung PI 3 K/Akt unterbrochen. Aus der derzeitigen Datenlage ergeben sich folgende wissenschaftliche Fragestellungen: (1) Über welchen Mechanismus aktiviert Resveratrol die Proteintyrosinphosphatase Shp2?, und (2) ist diese Phosphatase möglicherweise ein geeignetes und sicheres Target für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, in denen das Wachstum vaskulärer glatter Muskelzellen eine Rolle spielt? Ausgehend von diesen Fragestellungen werden wir folgende zwei Hypothesen überprüfen: 1. Wir nehmen an, dass Nox 4, ein der phagozytären NAD(P)H oxidase verwandtes Protein, an den aktivierten epidermal growth factor (EGF) Rezeptor rekrutiert wird und die durch Nox 4-gebildeten Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) die Phosphatase Shp2 inaktivieren. Resveratrol kann durch eine Hemmung der Nox4-abhängigen ROS-Produktion einen höheren Level an aktiver Shp2 aufrechterhalten. 2. Weiterhin schlagen wir vor, dass die Phosphatase Shp2 ein geeignetes und sicheres Drug Target sein könnte. Dazu werden die Effekte von Resveratrol auf andere EGF-induzierte Signaltransduktionswege in VSMC und das Wachstumsverhalten von Tumorzellen, die eine abnorm hohe EGF-R Aktivität zeigen, untersucht. Wir erwarten uns von der Studie eine vertiefte Einsicht in die Interaktion von wichtigen zellulären Signalmolekülen (Nox Proteine, Shp2, EGF-R) und ihren Einfluss auf das Zellwachstum und entsprechend assoziierter Erkrankungen. Durch die weitere Aufklärung des molekularen Wirkmechanismus von Resveratrol erhoffen wir uns neue Strategien für die erfolgreiche Intervention mit Signaltransduktionswegen, die eine wichtige Rolle bei kardiovaskulären Erkrankungen spielen.