Genauere und effizientere Freie Energieberechnungen

Freie Energieunterschiede entscheiden ob (bio)chemische Reaktionen, wie z.B. das Binden eines Liganden, stattfinden können. Techniken zur Berechnung von Freien Energieunterschieden, die auf Monte Carlo oder Molekulardynamik (MD) Simulationen beruhen (oft als Freie Energierechnungen (FER) bezeichnet) sind ein wichtiges Werkzeug in der computerunterstüzten Chemie und Molekularbiologie geworden. FER wurden z.B. erfolgreich zur Untersuchung von Freien Solvatationsenergien, der Thermodynamik von Ligandenbindung, von Effekten von Punktmutationen in Proteinen, sowie von konformationellen Gleichgewichten verwendet. Während der letzten Jahre wurden viele methodische Probleme gelöst und einige Forschungsgruppen publizierten Resultate von FER mit noch nie dagewesener Präzision. Wenn allerdings die den FER zugrundeliegenden MD (oder Monte Carlo) Simulationen nicht alle relevanten Bereiche des Konformationsraums samplen, erhält man nach wie vor unpräzise oder sogar unrichtige Ergebnisse. In diesem Projekt schlagen wir eine systematische Untersuchung von Methoden(kombinationen) zur Verbesserung von Sampling in FER vor. Einerseits planen wir die Eignung existierender Techniken zu testen, insbesondere die Nichtgleichgewichtsarbeitsmethoden, die auf Jarzynksi-Identität beruhen, Replika-Exchange in Temperatur und/oder Kopplungsparameterraum, sowie Methoden, die den Kopplungsparameter als zusätzlichen Freiheitsgrad behandeln. Andererseits möchten wir Methoden untersuchen, die bis jetzt noch nie gemeinsam mit FER verwendet wurden, wie z.B. Self-guided Langevin Dynamik, die Accelerated MD Methode von Hamelberg et al. und Replica- Exchange Varianten, die Sampling lokal verbessern. Als Basis dient das weitverbreitete Programmpaket CHARMM. Als erstes müssen die nicht verfügbaren Methoden implementiert werden. Alle Methoden werden dann mittels einer Serie von Benchmarkproblemstellungen von immer größer werdender Komplexität, beginnend mit vier- und fünfatomigen Spielsystemen bis hin zu FER der Affinität von Peptidliganden zu SH2-Domänen, verglichen. Als Projektresultate möchten wir robuste und effiziente Implementierungen von Methoden, die Techniken zur Samplingverbesserung (Samplingbeschleunigung) mit FER kombinieren, zur Verfügung stellen. Zusätzlich möchten wir in der Lage sein, konkrete Empfehlungen zur Methodenwahl (basierend auf den Konvergenzeigenschaften und der Effizienz) zu geben.

Freie Energieunterschiede entscheiden ob (bio)chemische Reaktionen, wie z.B. das Binden eines Liganden, stattfinden können. Techniken zur Berechnung von Freien Energieunterschieden, die auf Monte Carlo oder Molekulardynamik (MD) Simulationen beruhen (oft als Freie Energierechnungen (FER) bezeichnet) sind ein wichtiges Werkzeug in der computerunterstüzten Chemie und Molekularbiologie geworden. FER wurden z.B. erfolgreich zur Untersuchung von Freien Solvatationsenergien oder der Thermodynamik von Ligandenbindung verwendet. Während der letzten Jahre wurden viele methodische Probleme gelöst und einige Forschungsgruppen publizierten Resultate von FER mit noch nie dagewesener Präzision. Nichtsdestotrotz bleiben FER eine der aufwendigsten Simulationsmethoden. Der erste Schwerpunkt des Projekts lag daher auf der Effizienzverbesserung derartiger Rechnungen. Einerseits optimierten wir drei in FER verwendete Standardtechniken und präsentierten einen sorgfältigen Leistungsvergleich. Andererseits untersuchten wir Möglichkeiten Simulationsprogramme zu verwenden, die auf dem Grafikprozessor moderner Arbeitsplatzrechner anstatt der CPU laufen um von der extremen Rechenleistung dieser Prozessoren zu profitieren. Durch die Ermöglichung von FER auf der GPU können freie Energiedifferenzen auf Standardhardware in wenigen Stunden anstatt von Tagen berechnet werden. Weitere Ergebnisse betreffen Bennett`s acceptance ratio Methode (BAR) zur Berechnung von freien Energieunterschieden. Dies ist nicht nur eine der effizientesten Methoden, sondern kann auch zur Berechnung "atypischer" freier Energieunterschiede verwendet werden, wie z.B. freie Energieunterschiede die bei der Änderung von Kraftfeldparametern auftreten. Darüber hinaus kombinierten wir BAR mit sogenannten "Biasing" Potentialen, eine Technik, die wir als NBB ("Non-Boltzmann-Bennett") bezeichnen. NBB hat diverseste Anwendungen, die vom Überwinden konformationeller Barrieren bis hin zur Kraftfeldoptimierung reichen. Erwähnenswert sind noch die Ergebnisse von Modellrechnungen im Zuge des Projekts: Es wird oft angenommen, dass die Solvationseigenschaften von Proteinen angenähert durch die Beiträge der einzelnen Aminosäuren beschrieben werden können, und diese wiederum durch die Eigenschaften ihrer Seitenkettenanaloga approximiert werden können. Unsere Rechnungen zeigen, dass dies nicht stimmt, und erklären die unterschiedlichen Solvatationseigenschaften von Aminosäuren und Seitenkettenanaloga.