Endometriose, eine Folge kranken Eutopen Endometriums

Endometriose ist eine Erkrankung, die durch die Präsenz von Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter charakterisiert ist und bei 6-10% aller Frauen im reproduktiven Alter vorkommt. Das Auftreten der Endometriose ist mit Chronischem Unterbauchschmerz und/ oder Infertilität assoziiert. Die Diagnose der Endometriose erfordert die Durchführung einer Laparoskopie, daher werden viele Patientinnen operiert, die sich retrospektiv als Endometriose-frei erweisen. Nach Diagnosestellung beruht die Gold-Standard Therapie auf der Verabreichung von Steroidhormonen und/ oder der chirurgischen Eradikation der Läsionen, mit nur niedriger oder fehlender Effektivität. Daher würden Patientinnen von der Diagnose der Erkrankung aus einer simplen und daher wenig- invasiven Currettage an Stelle der bisherigen Laparoskopie profitieren. Aus diesem Grund ist es erforderlich, den Mechanismus durch den das retrograd menstruierte endometriale Gewebe imstande ist, in extrauterine (= ektope) Lokalisationen zu migrieren und zu invadieren, zu verstehen. Dieser Vorgang impliziert die Existenz von Mechanismen, die zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht verstanden werden. Die ektope Präsenz des Endometriums in der Bauchhöhle resultiert aus dem Anhaften endometrialer Fragmente am Peritonaealepithel mit anschließender Invasion und konsekutiver Etablierung einer zur Aufrechterhaltung der Blutzufuhr erforderlichen Mikrovaskularisation bei gleichzeitig suboptimaler Immunantwort, sodass das kontinuierliche Überleben und Wachstum jener endometrialer Fragmente gewährleistet ist. Daraus ergibt sich die Annahme einer hohen Prädisposition eutopen Endometriums hinsichtlich der Etablierung der ektopen Läsionen. Diese Ansicht liegt nahe, da der größte Anteil an Frauen zumindest teilweise retrograd menstruiert, aber nur 6-10% an Endometriose leiden. Es ist daher von immanentem Interesse, zu verstehen, auf welche Weise sich Zellen des eutopen Endometriums verändern, um dadurch die Fähigkeit zu erlangen, sich an anderen Orten zu etablieren. Gegenwärtig ist die im eutopen Endometrium exprimierte Aromatase der einzig etablierte Faktor im Rahmen dieser Veränderung, allerdings ist derzeit noch unbekannt, über welchen Mechanismus Aromatase zur Entwicklung der Endometriose beiträgt. Aus diesem Grund planen wir zu untersuchen, ob und falls dies der Fall ist, wie Aromatase die Zellmotilität, Zell-Proliferation, und das zelluläre Überleben beeinflusst, indem wir die Bedeutung von durch Aromatase vermittelter erhöhter endogener Östrogenproduktion auf das zytoskelettale Linker-Protein Ezrin, den MAPK Signaltransduktionsweg und das Fas/ Fas Ligand System untersuchen. Das geplante Projekt ermöglicht uns, zusätzlich andere Facetten der Endometriose zu studieren, insbesondere, wie ektope Läsionen Apoptose überleben und dabei nicht metastatisch werden. Aus dieser Argumentationslinie ergibt sich folgende Einteilung unseres Projekts: - Analyse, auf welche Weise die pathologische Aromatase-Expression die Migrationsfähigkeit endometriotischer Zellen moduliert und zu untersuchen, ob sich die Migrationsfähigkeit endometrialer Zellen zwischen eutoper und ektoper (z.B. Peritonaeum) Lokalisation unterscheidet. - Analyse des MAPK-Signaltransduktionsweges, um herauszufinden, ob und falls dies der Fall ist, über welchen Mechanismus die Hoch-Regulation der Zell-Proliferation bei der Endometriose vermittelt wird; - Untersuchung, ob die erhöhte Zell-Migration Funktion der erhöhten Zell-Proliferation unter Vermittlung von Raf- 1 ist. - Untersuchung, ob die erhöhte Zell-Migration und Zell-Proliferation den extrinsischen Signaltransduktionsweg der Apoptose hinunter regulieren können.

Endometriose ist eine Erkrankung, die durch die Präsenz von Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter charakterisiert ist und bei 6-10% aller Frauen im reproduktiven Alter vorkommt. Das Auftreten der Endometriose ist mit Chronischem Unterbauchschmerz und/ oder Infertilität assoziiert. Die Diagnose der Endometriose erfordert die Durchführung einer Laparoskopie, daher werden viele Patientinnen operiert, die sich retrospektiv als Endometriose-frei erweisen. Nach Diagnosestellung beruht die Gold-Standard Therapie auf der Verabreichung von Steroidhormonen und/ oder der chirurgischen Eradikation der Läsionen, mit nur niedriger oder fehlender Effektivität. Daher würden Patientinnen von der Diagnose der Erkrankung aus einer simplen und daher wenig- invasiven Currettage an Stelle der bisherigen Laparoskopie profitieren. Aus diesem Grund ist es erforderlich, den Mechanismus durch den das retrograd menstruierte endometriale Gewebe imstande ist, in extrauterine (= ektope) Lokalisationen zu migrieren und zu invadieren, zu verstehen. Dieser Vorgang impliziert die Existenz von Mechanismen, die zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht verstanden werden. Die ektope Präsenz des Endometriums in der Bauchhöhle resultiert aus dem Anhaften endometrialer Fragmente am Peritonaealepithel mit anschließender Invasion und konsekutiver Etablierung einer zur Aufrechterhaltung der Blutzufuhr erforderlichen Mikrovaskularisation bei gleichzeitig suboptimaler Immunantwort, sodass das kontinuierliche Überleben und Wachstum jener endometrialer Fragmente gewährleistet ist. Daraus ergibt sich die Annahme einer hohen Prädisposition eutopen Endometriums hinsichtlich der Etablierung der ektopen Läsionen. Diese Ansicht liegt nahe, da der größte Anteil an Frauen zumindest teilweise retrograd menstruiert, aber nur 6-10% an Endometriose leiden. Es ist daher von immanentem Interesse, zu verstehen, auf welche Weise sich Zellen des eutopen Endometriums verändern, um dadurch die Fähigkeit zu erlangen, sich an anderen Orten zu etablieren. Gegenwärtig ist die im eutopen Endometrium exprimierte Aromatase der einzig etablierte Faktor im Rahmen dieser Veränderung, allerdings ist derzeit noch unbekannt, über welchen Mechanismus Aromatase zur Entwicklung der Endometriose beiträgt. Aus diesem Grund planen wir zu untersuchen, ob und falls dies der Fall ist, wie Aromatase die Zellmotilität, Zell-Proliferation, und das zelluläre Überleben beeinflusst, indem wir die Bedeutung von durch Aromatase vermittelter erhöhter endogener Östrogenproduktion auf das zytoskelettale Linker-Protein Ezrin, den MAPK Signaltransduktionsweg und das Fas/ Fas Ligand System untersuchen. Das geplante Projekt ermöglicht uns, zusätzlich andere Facetten der Endometriose zu studieren, insbesondere, wie ektope Läsionen Apoptose überleben und dabei nicht metastatisch werden. Aus dieser Argumentationslinie ergibt sich folgende Einteilung unseres Projekts: Analyse, auf welche Weise die pathologische Aromatase-Expression die Migrationsfähigkeit endometriotischer Zellen moduliert und zu untersuchen, ob sich die Migrationsfähigkeit endometrialer Zellen zwischen eutoper und ektoper (z.B. Peritonaeum) Lokalisation unterscheidet. Analyse des MAPK-Signaltransduktionsweges, um herauszufinden, ob und falls dies der Fall ist, über welchen Mechanismus die Hoch-Regulation der Zell-Proliferation bei der Endometriose vermittelt wird; Untersuchung, ob die erhöhte Zell-Migration Funktion der erhöhten Zell-Proliferation unter Vermittlung von Raf-1 ist. Untersuchung, ob die erhöhte Zell-Migration und Zell-Proliferation den extrinsischen Signaltransduktionsweg der Apoptose hinunter regulieren können.