Ionenkanalplastizität im transformierenden Skelettmuskel

Jeder Skelettmuskel des Körpers besteht aus einer einzigartigen Mischung aus sogenannten "schnellen" und "langsamen" Muskelzellen (Muskelfasern), welche für bestimmte funktionelle Aufgaben spezialisiert sind. Diese Zusammensetzung ist nicht feststehend, vielmehr können die Muskelfasern ihre molekulare Komposition durch veränderte Genexpression anpassen (Fasertypenumwandlung). Während Änderungen in der Expression kontraktiler Proteine und metabolischer Enzyme im Zuge der Fasertypenumwandlung gut beschrieben sind, ist nur sehr wenig über mögliche Anpassungen der elektrophysiologischen Eigenschaften von Skelettmuskelzellen bekannt. Derartige Anpassungen könnten Änderungen in der Expression und/oder Funktion von Ionenkanälen einschließen, und die Erregbarkeit von Muskelgewebe beeinflussen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass sich basale funktionelle Parameter von Strömen durch spannungs-abhängige Natriumkanäle im Zuge einer schnell-zu-langsam Fasertypenumwandlung signifikant verändern. Diese Daten implizieren, dass der differenzierte Skelettmuskel fähig ist, seine elektrophysiologischen Eigenschaften, also seine Erregbarkeit, anzupassen. Hingegen bleibt die Dimension dieser Ionenkanalplastizität und ihre Regulation im Skelettmuskel weitgehend unklar. In diesem Projekt werden wir experimentell induzierte Fasertypenumwandlung als ein in vitro Modell benutzen, um elektrophysiologische Anpassungen im differenzierten Skelettmuskel zu untersuchen. Ein Hauptziel ist die Identifizierung von Unterschieden in der Expression und Funktion von Ionenkanälen, welche die zelluläre Erregbarkeit entscheidend mitbestimmen. Unsere Studie bietet auch die Möglichkeit die Mechanismen und Signaltransduktionswege, welche diese strukturellen und funktionellen Anpassungen verursachen und regulieren, zu untersuchen. Außerdem werden wir "Proteomische Analysen" verwenden, um mögliche neue Regulatoren der Ionenkanalplastizität zu identifizieren. Die Ergebnisse dieser Studie werden das physiologische Wissen über den Skelettmuskel und seine Fähigkeit, sich an gesteigerte Aktivität oder Nichtgebrauch anzupassen, erweitern. Sie mögen weiters zu einem besseren Verständnis von Skelettmuskelerkrankungen wie Myotonie, periodischer Paralyse und maligner Hyperthermie führen, welche durch gestörte Zellerregbarkeit ausgelöst werden. Aus der Identifikation der Faktoren, die Änderungen in der Expression und/oder der Funktion von Ionenkanälen regulieren, mögen neue Zielstrukturen für Pharmaka hervorgehen, welche zur Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien zur Behandlung von "transkriptionellen Kanalerkrankungen" führen könnten. Zu diesen zählen wichtige Erkrankungen wie chronische Schmerzen, Epilepsie, Bluthochdruck und die ischämische Herzerkrankung.

Ionenkanäle in der Zellmembran von Skelettmuskelzellen liefern die Grundlage für die elektrische Erregbarkeit von Skelettmuskeln. Sie sind Voraussetzung für die Übertragbarkeit von elektrischen Signalen vom Nerv auf den Muskel, und für die Auslösung der Muskelkontraktion. Jeder Skelettmuskel des Körpers besteht aus einer einzigartigen Mischung aus sogenannten "schnellen" und "langsamen" Muskelzellen (Muskelfasern), welche für bestimmte funktionelle Aufgaben spezialisiert sind. Diese Zusammensetzung ist nicht feststehend, vielmehr können die Muskelfasern ihre molekulare Komposition durch veränderte Genexpression anpassen (Fasertypenumwandlung). Während Änderungen in der Expression kontraktiler Proteine und metabolischer Enzyme im Zuge der Fasertypenumwandlung gut beschrieben sind, ist nur sehr wenig über mögliche Anpassungen der elektrophysiologischen Eigenschaften von Skelettmuskelzellen bekannt. Derartige Anpassungen könnten Änderungen in der Expression und/oder Funktion von Ionenkanälen einschließen, und die Erregbarkeit von Muskelgewebe beeinflussen. Ziel dieses Projekts war die Untersuchung and Charakterisierung von Änderungen in der Expression und Funktion von Ionenkanälen im sich umwandelnden Skelettmuskel. Wir konnten ein signifikantes Ausmaß an Ionenkanalplastizität im Skelettmuskel aufdecken, was darauf schließen lässt, dass der Muskel seine elektrophysiologischen Eigenschaften, und damit seine Erregbarkeit, adaptieren kann. Außer im Rahmen einer Skelettmuskel- Fasertypenumwandlung kann die Ionenkanalexpression- und -funktion in Muskelzellen auch durch Behandlung mit chemischen Verbindungen aus der Klasse der "kleinen synthetischen Moleküle" gezielt moduliert werden. Dadurch können Skelettmuskelzellen mit herzähnlichen elektrophysiologischen Eigenschaften generiert werden. Schließlich fanden wir signifikante Beeinträchtigungen der Ionenkanäle im kranken Muskel, wobei die "Duchenne Muskeldystrophie" als Krankheitsmodell verwendet wurde. Hier waren die elektrophysiologischen Defekte besonders ausgeprägt im dystrophen Herzen. Die Ergebnisse dieser Studien haben nicht nur das physiologische Wissen über den Skelettmuskel und seine Fähigkeit, sich an externe Stimuli wie gesteigerte Aktivität, Nichtgebrauch, und Behandlung mit chemischen Substanzen anzupassen, erweitert. Sie mögen weiters zu einem besseren Verständnis von Skelettmuskelerkrankungen wie Myotonie, periodischer Paralyse und maligner Hyperthermie führen, welche durch gestörte Zellerregbarkeit ausgelöst werden. Des weitern stellt die durch kleine synthetische Moleküle induzierte Generierung von Skelettmuskelzellen mit herzähnlichen elektrophysiologischen Eigenschaften einen vielversprechenden Schritt in Richtung einer sichereren und effizienteren Zelltherapie für das kranke Herz dar. Wenn man bedenkt, dass kardiovaskuläre Erkrankungen ein gravierendes Gesundheitsproblem weltweit sind, impliziert das auch einen volkswirtschaftlichen Nutzen. Abschließend legt unsere Entdeckung der Existenz von schwerwiegenden Ionenkanaldefekten schon bevor sich eine Kardiomyopathie im dystrophen Herzen entwickelt ein neues Therapiekonzept für Muskeldystrophiepatienten nahe: frühe Behandlung mit Medikamenten die spannungsabhängige Ionenkanäle modulieren, um eine dystrophe Kardiomyopathie zu verhindern.