Mechanistische Rolle der PKCtheta Thr219 Autophosphorylierung

Für die klinische Praxis sind die zellulären Vorgänge bei der Aktivierung des Immunsystems von großem Interesse. Ein komplexes Kinasen-Netzwerk reguliert dabei die Feinabstimmung der Immunreaktion. Zur Verbesserung von immunsuppressiven Methoden bedarf es aber neuer und vor allem detailierterer Erkenntnisse über mögliche Eingriffsorte für Medikamente. Nur dann könnte entsprechende Kombinatorik von selektiven Pharmaka für die unterschiedlichen Kinasen eine für T Zellen spezifische und damit weitestgehend nebenwirkungsfreie Immunsuppression bewirken. Eine entscheidende Rolle dabei spielt die Proteinkinase C Familie und hier besonders die PKCtheta. Die genauen molekularen Mechanismen der Signalübertragung in T Zellen in den sich wechselseitig beeinflussenden Steuerungsmechanismus und seine wichtige Rolle bei der Aktivierung des Immunsystems sollen nun genauer aufgeklärt werden. Als der zugrunde liegende molekulare Mechanismus dieses zentralen Signalmoleküls der T Zellaktivierung wurde von uns eine Autoaktivierung (über die Autophoshorylierungstelle (p)Thr-219 in der regulatorischen Domäne von PKCtheta) entschlüsselt. Nur so kann das Aktivierungssignal vom Antigenrezeptor an der Zelloberfläche in den Zellkern weiter geleitet werden und selektiv die Aktivierung zum Beispiel des T-Lymphozyten-Gens für die Produktion des Immunbotenstoffs Interleukin-2 einleiten. Interleukin-2 ist einer der wichtigsten stimulierenden Faktoren für durch T Zellen vermittelte Immunreaktionen. Die Autophosphorylierung von PKCtheta an Thr-219 könnte somit ein neuer "Hauptschalter" für das Anwerfen oder Abdrehen der Produktion von Interleukin-2 sein und sehr gut geeignet sein, um als Angriffspunkt für Arzneimittelsubstanzen zu dienen. Mit modernsten biochemischen, molekularbiologischen und gentechnischen Zugängen soll nun dieses intrinsische Strukturmerkmal der PKCtheta unter physiologischer Stimulation des Antigenrezeptors im Detail untersucht werden. Wichtige Fragen sind dabei, wie (p)Thr-219 für die korrekte Lokalisation von PKCtheta innerhalb der T Zelle und/oder für die zelluläre Funktion von PKCtheta entscheidet. Als zugrunde liegende Arbeitshypothese werden (p)Thr-219 vermittelte Protein:Protein Interaktionen zwischen PKCtheta und anderen Signalwegen untersucht. Zusätzlich soll nach neuen Effektorsignalwegen der PKCtheta gezielt gesucht werden.

Das Immunsystem ist als biologisches Abwehrsystem höherer Lebewesen von essentieller Bedeutung, da es Gewebeschädigungen durch eingedrungene Krankheitserreger verhindert, aber auch bei der Beseitigung von körpereigenen entarteten Zellen - die zu Krebs führen können- eine entscheidende Rolle spielt. In diesem Zusammenhang spielen auch Autoimmunkrankheiten in welchen die Immunzellen den eigenen Körper angreifen und schädigen (Multiple Sklerose oder entzündliche Darmerkrankungen) eine große Rolle. In diesen Funktionsstörungen gerät das Gleichgewicht zwischen den regulatorischen- und den Effektor-T-Zellen des Immunsystems aus dem Lot. Um die Physiologie und Pathophysiologie des Immunsystems verstehen zu können, ist es unabdingbar, die molekularen Mechanismen, die der Einleitung, Unterhaltung und Beendigung einer Immunantwort zu Grunde liegen, aufzuklären. Die Entschlüsselung dieser zellulären Aktivierungsprozesse liefert den Schlüssel, Störungen des Immunsystems zu verstehen und, was noch wichtiger erscheint, in der Zukunft besser therapieren zu können. Die Arbeitsgruppe von Gottfried Baier befasst sich mit der Aufklärung der molekularen Mechanismen des signalübertragenden Netzwerks in T-Lymphozyten. Hierzu werden moderne biochemische, molekularbiologische und gentechnische Zugänge gewählt, unter anderem die Generierung von Knockout-, Knockin- und transgenen Mäusen. Unsere Arbeiten innerhalb dieses Projekts konzentrierten sich auf die physiologischen und nicht-redundanten Funktionen der PKC Genprodukte in besonders T Zellen. Neben einer von uns hier etablierten essentiellen Rolle von PKCtheta als Regulator des T Zell-Schicksals wurden auch alle anderen PKC Isotypes, PKCalpha und PKCbeta mit Hilfe von mausegenetischen Studien untersucht, die ebenso essentiell sind. Zusätzlich wurden die zelluläre Regulation, die Effektorsignalwege sowie die physiologische Funktionen dieser kritischen PKC Isotypen in T-Zellen im Detail erforscht.