Chirale Methyllithium-Verbindungen - Biolog. Abbaustudien

Die chirale Methylgruppe ist die kleinste chirale Gruppe in der organischen Chemie, die von Cornforth und Arigoni und ihren Mitarbeitern erstmals zugänglich gemacht wurde. Ihre Synthese, die Bestimmung ihrer Konfiguration und ihre zahlreichen Anwendungen, insbesondere in der Biochemie bei der Untersuchung von Enzymmechanismen, ließen sie zu einem begehrten Forschungsobjekt werden. Bisher unbekannt waren jedoch chirale Methyllithium- Verbindungen, die neben den Wasserstoffisotopen Protium und Deuterium, Lithium (oder ein anderes Metall) und ein Heteroatom (O, N, Halogen) enthalten. Obwohl es sich dabei formal um Carbanionen handelt, die im Fall von Alkylgruppen als Substituenten konfigurativ instabil sind, sollten die hier behandelten infolge des Heteroatoms bei tiefen Temperaturen gegenüber Konfigurationsumkehr stabil sein. Der Projektantrag umfasst drei Schwerpunkte. a) Die Gewinnung chiraler, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Halogen-substituierter Methyllithium-Verbindungen aus homochiralen deuterierten Tributylstannylmethanolen, deren Synthese verbessert werden soll, wird im ersten Teil ausführlich behandelt. Es werden Vertreter mit verschiedensten Heteroatom-hältigen funktionellen Gruppen studiert. Ihre konfigurative Stabilität, die mikro- und makroskopische, wird als Funktion der Temperatur, des Lösungsmittels und von Komplexbildnern untersucht werden. Es wird Benzaldehyd verwendet, um die Methyllithium-Verbindungen abzufangen. Der Enantiomerenüberschuss und die Konfiguration der Methylengruppe im Additionsprodukt werden mit Hilfe NMR-spektroskopischer Methoden in Kombination mit Vergleichsproben bestimmt. b) In einem zweiten Schritt werden mit den chiralen Methyllithium-Verbindungen interessante Verbindungen wie chirale primäre deuterierte Alkohole, einfach geschützte 1,2-dideuterierte 1,2-Ethandiole und am C-6 streospezifisch markierte D-Glucose synthetisiert. c) Im dritten Teil des Projekts wird beschrieben, wie chirale Methyllithium-Verbindungen als Edukte für die Synthese der Aminomethylphosphonsäure und des N-(Phosphonomethyl)glycins, stereospezifisch mit Deuterium und Tritium an der PCH 2 -Gruppe markiert, dienen. Letzteres ist ein in großer Menge eingesetztes Herbizid (Glyphosat, "Round Up"), das im Boden über die Aminomethylphosphonsäure als Zwischenprodukt biologisch abgebaut wird. Die Stereochemie der komplexen enzymatischen Spaltung der Phosphor-Kohlenstoff-Bindung dieser Phosphonsäuren soll unter Zuhilfenahme ihrer markierte Vertretern aufgeklärt werden.

Chirale Methyllithium-Verbindungen bestehen aus Molekülen, die über ein Kohlenstoff-Atom mit vier unterschiedlichen Substituenten verfügen, einem Wasserstoff-, einem schweren Wasserstoff-, einem Lithium- und einem Heteroatom wie z. B. einem Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefel- oder Halogen-Atom (Fluor, Chlor, Brom, Iod). Solche Verbindungen wurden in zwei Formen, die sich wie die linke und rechte Hand zueinander verhalten, bei Temperaturen von 95 C bis 0 C hergestellt. Als Ausgangssubstanzen dienten im Allgemeinen Zinn- organische Verbindungen, in denen das Zinn mit seinen Substituenten gegen Lithium ausgetauscht wurde. Da sich die chiralen Methyllithium-Verbindungen unter bestimmten Bedingungen, insbesondere in Abhängigkeit vom Heteroatom und der Temperatur, ineinander umwandeln d. h. enantiomerisieren, wurde versucht, eine Temperatur zu finden, bei der diese Umwandlung nicht stattfindet. Um sie festzustellen, wurden die chiralen Methyllithium-Verbindungen mit Benzaldehyd zur Reaktion gebracht. Die gebildeten Alkohole wurden in ein Derivat überführt um festzustellen, ob nur eine oder beide Spezies nachweisbar waren. Dabei zeigt sich, dass die Umwandlung der beiden Formen ineinander in den besten Fällen erst bei Temperaturen über 30 C erfolgte, bei Stickstoff und Schwefel als Heteroatom schon bei -90 C. Die Herstellung der Ausgangssubstanzen für die chiralen Halogenmethyllithium-Verbindungen war eine große experimentelle Herausforderung. Überraschender Weise waren alle bis auf die Iod-Verbindung bei 78 C gegenüber der Enantiomerisierung stabil. Damit wurden quantenmechanische Berechnungen bestätigt, dass Fluor den stärksten stabilisierenden Einfluss ausübt. Überdies ist anzumerken, dass die entsprechende nichtdeuterierte Fluor-Verbindung vorher noch nicht hergestellt werden konnte. Als unerwünschte Nebenreaktion können diese Methyllithium-Verbindungen unter Abspaltung von Lithiumsalzen Carbene bilden. Nach den Reaktionsprodukten dieser reaktiven Spezies, bestehend aus einem Kohlenstoff-Atom mit zwei Substituenten wurde nicht gesucht. Eine Sauerstoff-hältige chirale Methyllithium-Verbindung lagerte sich in eine Phosphonsäure um, die in Kooperation mit der Gruppe von van der Donk aus den USA zur Aufklärung eines wichtigen Reaktionsschritts bei der Biosynthese des Herbizids Phosphinothricin diente, das in der Landwirtschaft bei transgenen Pflanzen eingesetzt wird. Aus diesem Projekt gingen 9 Publikationen, zwei davon im Journal of the American Chemical Society, dem Top-Journal der Chemie, hervor, zwei weitere sind in Vorbereitung. Dieses ist das erfolgreichste Projekt meiner wissenschaftlichen Laufbahn.