FGF/FGF-Rezeptoren als Therapietargets bei soliden Tumoren

Das vorliegende Projekt stellt einen Folgeantrag zum durch den FWF seit 2004 finanzierten Projekt P17630-B12 "Fibroblasten-Wachstums-Faktoren (FGF) und ihre hoch affinen Rezeptoren (FGFR) als Therapieziele von menschlichen Tumoren" dar. Das ursprüngliche Projekt war für eine Laufzeit von drei Jahren geplant und inkludierte die Anstellung von zwei PhD Studenten. Allerdings wurden vom FWF nur zwei Jahre genehmigt und die finanziellen Mittel dementsprechend gekürzt. Das Projekt hat unterdessen sehr interessante Resultate hervorgebracht. Ausgewählte Daten werden im vorliegenden Projekt und in 5 zusätzlichen Paper-Drafts präsentiert. Aufgrund der gekürzten Zeit/Geldmittel können jedoch einige wichtige Aspekte des ursprünglichen Antrags nicht durchgeführt werden. Um das Projekt erfolgreich beenden zu können und den beiden PhD Studenten das Beenden ihrer Doktorarbeit zu ermöglichen, wird das vorliegende Projekt mit der Bitte um weitere finanzielle Unterstützung für 18 Monate eingereicht. In der "Screening-Phase" wurden bei allen drei untersuchten Tumorentitäten (NSCLC, Darmkrebs, Hepatom) eine Überexpression von multiplen FGFs und FGFR Spleissvarianten nachgewiesen, was auf das Vorhandensein von autokrinen/parakrinen Wachstums-Loops hinweist. Diese könnten somit in allen untersuchten Tumorarten vielversprechende therapeutische Targets darstellen. Dies zeigt sich auch darin, dass die Blockade von FGFR- mediierten Signalen durch dominant-negative Rezeptormoleküle und/oder den Inhibitor SU5402 zu einer Wachstumshemmung und/oder Apoptose-Induktion in allen untersuchten Tumorarten führte. Im Rahmen des vorliegenden Projekts werden diese Beobachtungen in weiteren Experimenten vertieft und das molekulare Interaktionsnetzwerk, das der onkogenen Aktivität des FGF/FGFR Systems zugrunde liegt, untersucht. Neben den bereits analysierten MAPK und PI3K Signalwegen, werden auch weitere RTK-mediierte Signalwege analysiert. Zusätzlich werden Auswirkungen der FGF/FGFR Hemmung mit klein-molekularen Inhibitoren auf die Genexpression mittels "Array"-Analysen untersucht. Therapeutische Interventionsstudien werden auf die kooperative Hemmung des FGFR mit anderen Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs) erweitert. Außerdem werden kleinmolekulare FGFR Inhibitoren (z.B. PD166866) mit chemotherapeutischen Substanzen kombiniert, die in den Standardtherapieschemata der untersuchten Tumoren zur Anwendung kommen. Die in vitro Daten werden, wie bereits im 3. Jahr des ursprünglichen Projekts geplant, auf ihre Gültigkeit im lebenden Organismus im SCID- Mausmodell analysiert. Basierend auf den in vitro Screening-Resultaten, werden die SCID-Mausexperimente mit dem dominant-negativen Konstrukten von FGFR1 für NSCLC, FGFR3 für Darmkrebs und FGFR4 für Hepatomazellen durchgeführt. Die entsprechenden Experimente werden derzeit in Angriff genommen, können aber nur innerhalb des ursprünglich geplanten Projektzeitrahmens erfolgreich durchgeführt werden. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass FGF/FGFR-vermittelte Signale vielversprechende Interventionsziele zur Behandlung von generell äußerst therapieresistenten Lungen-, Darm- und Leberkarzinomen darstellen. Das vorliegende Projekt wird die Qualität dieses therapeutischen Ansatzes weiter untersuchen und seine Gültigkeit im lebenden Organismus erforschen.

Das vorliegende Projekt stellt einen Folgeantrag zum durch den FWF seit 2004 finanzierten Projekt P17630-B12 "Fibroblasten-Wachstums-Faktoren (FGF) und ihre hoch affinen Rezeptoren (FGFR) als Therapieziele von menschlichen Tumoren" dar. Das ursprüngliche Projekt war für eine Laufzeit von drei Jahren geplant und inkludierte die Anstellung von zwei PhD Studenten. Allerdings wurden vom FWF nur zwei Jahre genehmigt und die finanziellen Mittel dementsprechend gekürzt. Das Projekt hat unterdessen sehr interessante Resultate hervorgebracht. Ausgewählte Daten werden im vorliegenden Projekt und in 5 zusätzlichen Paper-Drafts präsentiert. Aufgrund der gekürzten Zeit/Geldmittel können jedoch einige wichtige Aspekte des ursprünglichen Antrags nicht durchgeführt werden. Um das Projekt erfolgreich beenden zu können und den beiden PhD Studenten das Beenden ihrer Doktorarbeit zu ermöglichen, wird das vorliegende Projekt mit der Bitte um weitere finanzielle Unterstützung für 18 Monate eingereicht. In der "Screening-Phase" wurden bei allen drei untersuchten Tumorentitäten (NSCLC, Darmkrebs, Hepatom) eine Überexpression von multiplen FGFs und FGFR Spleissvarianten nachgewiesen, was auf das Vorhandensein von autokrinen/parakrinen Wachstums-Loops hinweist. Diese könnten somit in allen untersuchten Tumorarten vielversprechende therapeutische Targets darstellen. Dies zeigt sich auch darin, dass die Blockade von FGFR- mediierten Signalen durch dominant-negative Rezeptormoleküle und/oder den Inhibitor SU5402 zu einer Wachstumshemmung und/oder Apoptose-Induktion in allen untersuchten Tumorarten führte. Im Rahmen des vorliegenden Projekts werden diese Beobachtungen in weiteren Experimenten vertieft und das molekulare Interaktionsnetzwerk, das der onkogenen Aktivität des FGF/FGFR Systems zugrunde liegt, untersucht. Neben den bereits analysierten MAPK und PI3K Signalwegen, werden auch weitere RTK-mediierte Signalwege analysiert. Zusätzlich werden Auswirkungen der FGF/FGFR Hemmung mit klein-molekularen Inhibitoren auf die Genexpression mittels "Array"-Analysen untersucht. Therapeutische Interventionsstudien werden auf die kooperative Hemmung des FGFR mit anderen Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs) erweitert. Außerdem werden kleinmolekulare FGFR Inhibitoren (z.B. PD166866) mit chemotherapeutischen Substanzen kombiniert, die in den Standardtherapieschemata der untersuchten Tumoren zur Anwendung kommen. Die in vitro Daten werden, wie bereits im 3. Jahr des ursprünglichen Projekts geplant, auf ihre Gültigkeit im lebenden Organismus im SCID- Mausmodell analysiert. Basierend auf den in vitro Screening-Resultaten, werden die SCID-Mausexperimente mit dem dominant-negativen Konstrukten von FGFR1 für NSCLC, FGFR3 für Darmkrebs und FGFR4 für Hepatomazellen durchgeführt. Die entsprechenden Experimente werden derzeit in Angriff genommen, können aber nur innerhalb des ursprünglich geplanten Projektzeitrahmens erfolgreich durchgeführt werden. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass FGF/FGFR-vermittelte Signale vielversprechende Interventionsziele zur Behandlung von generell äußerst therapieresistenten Lungen-, Darm- und Leberkarzinomen darstellen. Das vorliegende Projekt wird die Qualität dieses therapeutischen Ansatzes weiter untersuchen und seine Gültigkeit im lebenden Organismus erforschen.