Genetik von myeloproliferativen Erkrankungen

Myeloproliferative Erkrankungen (MPE) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine exzessive Proliferation der myeloischen oder erythropoetischen Zellenreihen oder der Megakaryopoese charakterisiert sind und oft mit Thrombophilie einhergehen. Die Entdeckung der V617F Mutation im JAK2 Gen bei etwa 50% dieser Patienten führte zu einem verbesserten Verständnis der Pathophysiologie. Die Mutation führt über eine endogene Aktivierung des JAK/STAT Signalübertragungsweges zu einem faktorunabhängigen Wachstumsvorteil der hämatopoetischen Zellen. Klinisch ist die JAK2 Mutation mit einem erhöhten Risiko für Venenthrombosen und Blutungen, aber auch für Knochenmarksfibrosen assoziiert. Rezente Studien die von unserem Labor und anderen Zentren durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die JAK2-V617F Mutation nicht für alle klinischen Symptome die mit MPEs assoziiert sind, verantwortlich sein kann und diese Mutation eher eine späte genetische Veränderung der MPE Stammzellen darstellt. Wir konnten zeigen, dass Deletionen am Chromosom 20q (del20q) oft vor Auftreten der JAK2-V617F Mutation nachweisbar sind. In diesem Projekt sollten 3 Fragestellungen aufgearbeitet werden: Im ersten Teil werden die klinischen Daten von 580 MPE-Patienten mit del20q mit jenen mit normalem Karyotyp verglichen. Eine derartige Untersuchung steht derzeit noch aus. Im zweiten Teil der Untersuchung soll das relevante Gen innerhalb der del20q Region identifiziert werden, da sich in unserer früheren Untersuchung gezeigt hat, dass die del20q oft vor dem Auftreten der JAK2-V617F Mutation auftritt. Die Rolle der del20q Kandidatengene soll im Hinblick auf eine mögliche Interaktion mit der JAK2-V617F Mutation untersucht werden. Um die relevanten Gene in der del20q Region zu identifizieren, werden wir Sequenzanalysen, Genexpressionsuntersuchungen und Metylationsanalysen der Kandidatengene durchführen. Darüber hinaus wird die Funktion dieser Gene mittels in-vitro und in-vivo Assays überprüft. Im dritten Teil der Untersuchung sollen zwei von uns bereits charakterisierte Chromosomendefekte untersucht werden. Diese umfassen die uniparentale Disomie an den Chromosomen 10q und 11q. Wir planen "positional cloning" anzuwenden, um potentielle Tumorsupressorgene oder Onkogene zu entdecken. Weiters sollen zwei unterschiedliche genomische Analysen durchgeführt werden, um neue Mutationen zu entdecken, die eine funktionelle Rolle in der Pathogenese der MPE spielen. Eine funktionelle Charakterisierung der betroffenen Gene innerhalb der deletierten Region auf dem 20q Gen würde einen enormen Beitrag zum Verständnis der klonalen Evolution der MPE und anderer hämatopoetischer Erkrankungen in welchen die del20q eine Rolle spielt, darstellen. Resultate von diesen Experimenten würden auch dazu beitragen, neue Targets für eine zielgerichtete Therapie dieser Erkrankungen, aber auch anderer myeloischen Erkrankungen zu definieren.

Myeloproliferative Erkrankungen (MPD) stellen eine heterogene Gruppe von Bluterkrankungen dar, die durch exzessive Produktion von myeloiden Zellen wie roten Blutkörperchen, Blutplättchen und Granulozyten charakterisiert sind. MPD sind Erkrankungen des höheren Alters mit einem durchschnittlichen Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung von 50 bis 60 Jahren. Obwohl sich MPD bei einem Großteil der Patienten als eine stabile chronische Erkrankung manifestieren, können Komplikationen wie z.B. eine Transformation zur akuten Leukämie sowie thrombotische Ereignisse, die mit einer hohen Mortalität vergesellschaftet sind, auftreten. Wie auch bei anderen Krebserkrankungen, stammen die krankheitserregenden Zellen in MPD von einer einzigen Stammzelle mit einem somatischen Gendefekt ab und stellen einen Klon dar. Das hierin beschriebene Projekt hat die Identifikation von somatischen Mutationen, die klonales Zellwachstum in MPD auslösen, zum Ziel. Außer den bereits beschriebenen JAK2 Gen-Mutationen konnten wir mittels neuester Genomanalyse-Technologien wie z.B. SNP Array-Genotypisierung und DNA-Sequenzierung der nächsten Generation eine Reihe von neuen genetischen Defekten in MPD bestimmen. Vor allem konnten wir Deletionen des Transkriptionsfaktors Ikaros und verschiedenste Defekte des Tumorsuppressor-Gens TP53 in Patienten mit Transformation von chronischer MPD zur post-MPD akuten Leukämie identifizieren. Weiters gelang uns die Entdeckung, dass erbliche Genvarianten das Auftreten von somatischen Mutationen, die zu MPD führen, signifikant beeinflussen. Diese Studie demonstrierte erstmals ein derartiges Zusammenspiel zwischen vererbten und erworbenen genetischen Defekten in Krebserkrankungen. Unsere Arbeit hat neue genetische Marker beigetragen, welche eine entscheidende Rolle in der Prognose von gefährlichen Komplikationen wie z.B. der leukämischen Transformation spielen könnten. Weiters konnten wir zeigen, dass MPD genetisch heterogene Erkrankungen darstellen und somit den Bedarf an individualisierten Therapieansätze in der Behandlung der MPD unterstreichen.