Prodynorphin: Rolle in HPA-Achsen Aktivierung und Verhalten

Seit über zwei Jahrzehnten gibt es Hinweise, dass Dynorphin, ein endogenes Opioid das präferentiell an Kappa Opioid Rezeptoren bindet, eine wichtige regulatorische Rolle in zahlreichen funktionellen Verschaltungen des Gehirns spielt. Im Einklang mit der Verbreitung von Dynorphin im Vorder- und Mittelhirn beeinflusst es Lernen und Gedächtnis, emotionale Kontrollen und Stressverhalten. Pathophysiologisch spielen Dynorphin bzw. Kappa Rezeptoren eine Rolle in Sucht, Depression, Schizophrenie, Epilepsie und bipolaren Störungen usw.. Die meisten Funktionen wurden in pharmakologischen und elektrophysiologischen Untersuchungen beschrieben, in denen Kappa spezifische Agonisten und generelle Opioidrezeptor Antagonisten in Tiermodellen verwendet wurden. Über die wahre Bedeutung des endogenen Dynorphin wissen bis heute jedoch wenig. Das liegt vor allem an der Komplexität des Opioidsystems, denn Dynorphin kann neben den Kappa Rezeptoren auch die beiden anderen klassischen Opioidrezeptoren aktivieren. Außerdem gibt es Hinweise auf die Aktivierung von NMDA Rezeptoren. Daher ist es mit systemischer oder lokaler Gabe von spezifischen Agonisten nicht möglich die spezifischen Funktionen endogenen Dynorphins zu bestimmen. Wir haben nun die Möglichkeit diese offenen Fragen in prodynorphindefizienten Tieren zu untersuchen. Das Hauptziel dieses Projekts ist die Untersuchung neuroanatomischer und -biochemischer Grundlagen der Rolle endogenen Dynorphins im Stressverhalten, Angst und depressionsähnlichem Verhaltens in Prodynorphin Knockout Mäusen. Alle drei Systeme nutzen die Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren Achse als Signalkette. Deshalb konzentrieren wir uns auf Hirnregionen und Neurotransmittersysteme, die diese Achse steuern. Um die geschlechtsspezifischen Unterschiede im Stress und in der emotionalen Kontrolle zu berücksichtigen, wollen wir weibliche und männliche Tiere auf verschiedenen genetischen Hintergründen testen. Wir planen eine multidiszipläre Strategie, die neurochemische, pharmakologische und verhaltensbiologische Untersuchungen kombiniert um Veränderungen in der Kontrolle der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren Achse in Prodynorphin Knockout Mäusen zu klären. Um kompensatorische Veränderungen in klassischen Knockout Tieren auszuschliessen, wollen wir zudem eine conditionale Knockout Maus generieren. Durch den Einsatz von zwei Systemen, Tet-off/Doxycycline und Cre-recombinase/loxP, wird diese Mauslinie als Modell für Entzug nach Langzeittherapie und zur lokalen Deletion von Prodynorphin nutzbar sein. Außerdem wollen wir der kürzlich beschriebenen neuroprotektiven Wirkung endgenen Dynorphins im Detail nachgehen.

Im Rahmen dieses Projektes haben wir die funktionelle Bedeutung der endogenen Opioidpetide, die vom Prodynorphingen synthetisiert werden, in der emotionalen Steuerung untersucht. Wir konnten zeigen, dass Dynorphine, die endogenen Liganden des Kappa Opioidrezeptors (KOPr) anxiogene Effekte auslösen. Diese werden besonders in Situationen erhöhten Stress deutlich. Weiters ist es uns gelungen die Regulation der Expression des Corticotropin Releasing Hormone (ein Hormon das in der Regelung von Stress und Angst von großer Bedeutung ist) im zentralen Kern der Amygdala (welche erwiesenermaßen in der Emotionskontrolle von zentraler Bedeutung ist) als einen möglichen zu Grunde liegenden Mechanismus zu identifizieren. Hier sind jedoch weitere Untersuchungen notwendig. In einer zweiten Serie von Experimenten fanden wir Evidenzen, dass ein kürzlich identifizierter Östrogenrezeptor (GPER1) für aversive Effekte von Östrogen verantwortlich sein könnte. Es handelt sich dabei um einen Vertreter einer Rezeptorklasse, von der man bis vor kurzem nicht annahm, dass sie für Steroidhormone eine Rolle spielen und für die bisher nur wenig funktionelle Daten zur Verfügung stehen. Unsere Befunde sind deshalb interessant, weil eine Gruppe von Frauen negativ auf Hormonersatztherapien in der Menopause reagiert. Als mögliche Ursache wurde hypothetisiert, dass ein Ungleichgewicht bei den Östrogenrezeptoren in diesen Frauen vorliegt. Allerdings gab es bisher keine Hinweise welche Rezeptoren für die aversiven Effekte verantwortlich sein könnten. Wir haben nun gefunden, dass GPER1 zumindest einen Teil dieser Effekte mediieren kann. Im Rahmen dieses Projekts interessant für uns ist auch der Umstand, dass die aversiven Effekte der Aktivierung von GPER1 von Dynorphin abhängig sind. Von einem therapeutischen Standpunkt aus betrachtet zeigen unsere Daten, dass KOPr ein mögliches Ziel neuer Therapieformen für emotionale Störungen sein könnten. Unsere Daten untermauern auch die Theorie, dass KOPr Antagonisten als Antidepressiva wirksam sein könnten. Darüber hinaus zeigen unsere Daten, dass die Entwicklung spezifischer Agonisten für den Östrogen Rezeptor Beta nicht nur zur Verringerung des Brustkrebsrisikos, sondern auch zur Senkung von Nebenwirkungen bei der Hormonersatztherapie beitragen könnte.