Funktionelle Rolle von Srec-I auf regulatorischen T Zellen

Der menschliche Organismus muss auf eine Vielzahl exogener und endogener Warnsignale reagieren können, um, wenn notwendig, eine Immunantwort zu generieren. Eine straffe Regulierung aller Prozesse ist von großer Bedeutung, wenn man das breite Spektrum an immun-regulatorischen Krankheiten wie Atherosklerose, rheumatoide Arthritis oder systemischer Lupus erythematodes betrachtet. In den letzten Jahren gewannen regulatorische T Zellen an Bedeutung als periphere Kontrolle von Immunantworten. Wir haben kürzlich einen neuen Rezeptor auf regulatorischen T Zellen identifiziert. Scavenger Rezeptor auf Endothelzellen I (Srec-I) wurde über eine retrovirale Expressionsklonierung charakterisiert. Srec-I bindet oxidiertes LDL (oxLDL), ein endogenes Warnsignal, als seinen Liganden. Da nicht die gesamte CD4 + CD25 + T Zellpopulation diesen Rezeptor exprimiert, könnte Srec-I ein bisher unbekannter Subpopulationsmarker sein. Von besonderer Bedeutung war die Tatsache, dass die Bindung unseres monoklonalen Antikörpers 2-98 zu einer gesteigerten regulatorischen T Zell-Hemmung von naiven T Zellen führte, die etwa doppelt so stark war. In diesem Projekt wollen wir untersuchen, ob das Erkennen endogener Warnsignale (oxLDL) durch Srec-I regulatorische T Zell-Aktivität steigert, was ganz zum Gegensatz zu Signalen steht, die durch Pathogene über TLRs induziert werden. Die Analyse der molekularen und funktionellen Auswirkungen die der Bindung von Srec-I auf regulatorischen T Zellen zugrunde liegen, ermöglichen uns neue Informationen über den Mechanismus der regulatorischen T Zell mediierten Hemmung zu erforschen. Des Weiteren werden wir untersuchen, ob Srec-I ein geeigneter Oberflächenmarker ist, um eine spezifische Subpopulation innerhalb CD4 + CD25 + regulatorischer T Zellen in humanen Krankheitsbildern zu definieren.

Entzündung ist die Triebfeder für das Anschalten einer adaptiven Immunantwort. Die endogenen Mechanismen, die entzündliche Reaktionen regulieren und in Folge die Immunantwort wieder abschalten, sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Natürliche regulatorische T Zellen (Tregs) spielen eine essentielle Rolle in der Kontrolle von adaptiven Immunantworten. Die Resultate aus diesem Projekt zeigen nun, dass der Zelloberflächenrezeptor "Scavenger receptor on endothelial cells I" (Srec-I) ein neuer Regulator der suppressiven Funktion von humanen Tregs ist. Wir haben in diesem Projekt entdeckt, dass die Interaktionen zwischen Srec-I von Antigen- präsentierenden Zellen, wie z.B. dendritische Zellen (DCs) und Srec-I auf Tregs die hemmende Funktion von Tregs vermindern. Im Gegensatz dazu bewirkte eine Blockade dieser Interaktion mit monoklonalen Antikörpern gegen Srec-I eine gesteigerte suppressive Kapazität von Tregs. Jedoch scheint Srec-I kein spezifischer Marker für natürliche Tregs zu sein, sondern muss als ein genereller Aktivierungsmarker gesehen werden, der auch auf gewöhnlichen T Zellen nach entsprechender Aktivierung exprimiert wird. Srec-I ist ein Rezeptor für oxidiertes LDL (oxLDL). OxLDL und seine Hauptkomponente oxidierte Phospholipide (ox-Pls) sind Nebenprodukte, die durch kollaterale Schädigung von benachbartem Gewebe durch freie Sauerstoffradikale im Zuge von entzündlichen Prozessen gebildet werden. Daher repräsentieren ox-Pls körpereigene, endogene Gefahrensignale für unser Immunsystem. Die Ergebnisse aus diesem Projekt zeigen nun jedoch, dass ox-Pls in der Lage sind das funktionelle Repertoire unserer T Zellen selektiv zu regulieren. Wir konnten beobachten, dass ox-Pls die Entstehung von inflammatorischen, so genannten Th1-Typ T Zellantworten verhindern. Weiters wurde beobachtet, dass das Wachstum von T Zellen gehemmt war und sowohl die Induktion als auch die Effektorphase von zytotoxischen T Zellen (CTL) durch ox-Pls stark inhibiert werden kann. Diese Resultate belegen, dass ox-Pls einen direkten hemmenden Effekt auf T Zellen haben, der zur Kontrolle der Funktion von T Zellen beitragen könnte und dadurch vermieden wird, dass es zu übertriebenen oder sogar schädlichen Immunantworten im Entzündungsort kommen kann. T Zellen sind an vielen Autoimmunerkrankungen beteiligt wie rheumatoide Arthritis oder systemischer Lupus erythematosus. Unsere Daten zeigen, dass ox-Pls neue Immunsuppressiva mit einzigartigen Eigenschaften darstellen könnten, ähnlich wie bekannte Immunsuppressiva z.B. Cyclosporin, Rapamycin oder Kortison. Ox-Pls und Srec-1 sind daher neue potenzielle Modulatoren der spezifischen Immunabwehr mit besonderen Charakteristika, die in diesem Projekt identifiziert werden konnten.