Zellen an Wasser-Luft Phasengrenzen

Das Epithel in der Lunge ist von einem nur nm-dünnen Flüssigkeitsfilm überzogen. Diese Flüssigkeitsschicht wird gering gehalten um den diffusiven Gasaustausch möglichst wenig zu beeinträchtigen, andererseits ist eine bestimmte Flüssigkeitsmenge wiederum notwendig um für die Zellen ein feuchtes Mikromilieu zu erhalten. Änderungen in der Schichtdicke dieses Films stellen nicht nur eine Bedrohung für die Zellen selber dar, sondern auch für den gesamten Körper: Ein Zuviel (Ödem) kann eine respiratorische Insuffizienz zur Folge haben, während ein Zuwenig die Zellen in einen gefährlichen Kontakt mit den physikalischen Kräften an der Wasser-Luftgrenze bringen können. Wir vermuten daß I) die alveolären Typ II Zellen (ATII, an anderer Stelle auch als "Verteidiger der Alveolen" bezeichnet), im Stande sind, die Wasser-Luft Grenzfläche zu erkennen und deshalb ein bisher vernachläßigtes sensorisches Element in der Regulation der Flüssigkeitshomöostase darstellen, und daß II) die primäre Funktion ihres Sekretionsprodukts (pulmonaler Surfactant) darin besteht, das Lungenepithel vor eben diesen potentiell schädlichen Grenzflächenkräften zu schützen, mit weitreichenden Folgen für das gesamte Organ. Für beide Hypothesen sind bereits eine Reihe von Evidenzen (aufgelistet in Kap. 2) vorhanden die in unserer Arbeitsgruppe erarbeitet wurden. Die Zielsetzungen dieses Antrags sind demnach zweifach: Zunächst soll eine biophysikalische Erklärung für die Wirkungsweise eines offensichtlich existierenden Grenzflächensensors gefunden werden, und dann sollen die biologischen Auswirkungen eines Zell-Grenzflächenkontakts näher untersucht werden. Wir sind überzeugt, daß das vorgestellte Projekt interessante neue Hypothesen und auch originelle experimentelle Lösungsansätze bietet. Die Ergebnisse sollten deshalb auch von beträchtlichem biologischen als auch medizinischen Interesse sein. Zusätzlich sollte dieses Projekt neue translationale Forschungen motivieren die einen diekten Bezug zu gesundheitlichen Fragestellungen haben, so z.B. Studien über die Auswirkungen potentiell gefährlicher inhalativer Substanzen, Chemikalien oder Feinstäube.

Alevoläre Typ II Zellen sitzen an den Endaufzweigungen der Atemwege, und zwar dort, wo durch Diffusion die Atemgase in (O2) und aus (CO2) dem Körper gelangen. Dieser Austausch erfolgt normalerweise so effizient dass er selbst bei hohen körperlichen Aktivitäten nicht zum leistungslimitierenden Faktor wird. Der Grund liegt in der extrem großen Austauschfläche der Lunge mit ihren mehreren hundert Millionen Alveolen, kleinen, blasenartigen Einstülpungen des Gewebes mit Schichtdicken unter der Auflösungsgrenze des menschlichen Auges. Diese filigranen Strukturen sind somit recht instabil. Oberflächenkräfte, die an ihren stets feuchten und vielfach gekrümmten Wänden entstehen tendieren nämlich dazu, die Alveolen zu kollabieren. Dies wird aber durch den so genannten Surfactant (ein Akronym aus surface active agent) in der Regel wirkungsvoll verhindert. Wie eine molekulare Feder wirkt er diesen Kräften entgegen. Allerdings erfüllt Surfactant, wie wir zeigen konnten, auch eine ganz andere Funktion, nämlich die eines universellen biomechanischen Schutzfilms der wahrscheinlich an allen luftexponierten Zellen zu finden ist. Surfactant wird von den Typ II Zellen ständig gebildet, vermehrt allerdings bei erhöhtem Bedarf. Der wichtigster Stimulus dafür ist, soweit bekannt, eine Dehnung des Lungengewebes, und ein weiterer die Wasser-Luft Phasengrenze. Je näher sie den Zellen kommt desto mehr Ca2+ Ionen dringen von außen durch mechanisch empfindliche Kanäle ins Zellinnere. Ca2+ Ionen wirken allgemein als molekulare Schalter für eine Vielzahl von Prozessen. In den Type II Zellen regeln sie z.B. die Freisetzung von Surfactant, der unter Energieaufwand regelrecht aus den Zellen gepresst wird und nach seiner Aktivierung an der Wasser-Luft Phasengrenze deren Oberflächenspannung senkt. Damit entfällt dieser Reiz und die Zellen werden wieder inaktiv. Wir haben also einen Feedback entdeckt, der aus einer physikalischen Kraft besteht, die einen biologischen Mechanismus in Gange setzt, der wiederum die physische Umgebung formt. Diese Oberflächenkräfte können u.U. so stark sein, dass sie die Zellen auch zerstören. Wir vermuten, dass Surfactant primär eine Schutzfunktion besaß, dem sekundär andere Funktionen in der Lungenmechanik folgten. Aber wir entdeckten auch, dass ein Kontakt der Zellen mit einer Wasser-Luft Phasengrenze sogar weit komplexere Phänomene auslöst, nämlich eine verstärkte oder verminderte Expression verschiedener Gene wobei einige in Zusammenhang mit verschiedenen Lungenerkrankungen stehen. Dieses Thema gewinnt eine wachsende Bedeutung in der Lungenphysiologie und hat auch einen konkreten klinischen Bezug. Künstliche Beatmungstechniken z.B. zeigen oft unterschiedliche Wirkungen für deren Aufklärung ein noch erheblicher Forschungsbedarf besteht. Der Grund liegt zweifelsohne in der Komplexität des alveolären Systems, z.B. eben in den sehr dynamischen Prozesse an den Phasengrenzen die experimentell nur sehr schwer nachgestellt werden können und eine Zusammenarbeit von Biologen, Physikern und Chemikern erfordert, wie dies im vorliegenden Projekt auch der Fall gewesen ist.