Tumor-Spezifisches Targeting durch Attenuierte Salmonellen

Es wurde schon frueher berichtet, dass intravenoes applizierte Bakterien nicht nur in Tumoren akkumulieren, sondern sporadisch auch zu Tumorregression fuehren koennen. Diese bevorzugte Akkumulation von Bakterien in Tumoren kann durch eine Vielzahl von Mechanismen erklaert werden, zum Beispiel Naehstoffe - speziell Purine, die von schnell wachsenden Tumorzellen oder nekrotischen Zellen stammen, Anpassung von Salmonellen ans Wachstum in hypoxischen Gebieten, Verlust der bakteriziden Aktivitaet von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten durch Sauerstoffmangel, Supprimierung des Immunsystems in Tumorregionen, Fehlen granulozytaerer Infiltrate durch Sekretion von Zytokinen wie TGF-ß, ein durch den positiven Druck und die irregulaere Gefaessbildung innerhalb des Tumors bedingtes Fehlen zirkulierender Antikoerper sowie von Komplementfaktoren. Die onkolytische Aktivitaet kann durch bakterielle Asparaginaseproduktion, die Tumoren von essentiellen Aminosaeuren depletiert, Sekretion lokaler Toxine, Inhibition der Angiogenese mittels TNF-a Produktion oder Veraenderung der Antitumor-T-zellen durch unspezifische Entzuendungsreaktionen erklaert werden. Darueberhinaus konnte schon gezeigt werden, dass eine systemische Verabreichung attenuierter Salmonella typhimurium zu keinen schweren Nebenwirkungen im Menschen fuehrt. Deswegen haben wir beschlossen, derartige Bakterien zu verwenden und deren onkolytische Aktivitaet zu verbessern. In dieser Studie werden wir verschiedenste Zytokine benuetzen, fuer die bereits demonstriert wurde, dass sie zur Tumorabstossung fuehren koennen. Diese Zytokine, welche von attenuierten Salmonella typhimurium getragen werden, sollen anschliessend fuer deren Potenzial das Wachstum primaerer Tumoren sowie pulmonaler Metastasen in verschiedenen chemotherapieresistenten Mauskarzinomzellinien zu inhibieren. Zusammengefasst wird erwartet, dass dieser Ansatz therapeutische Proteine mittels attenuierter Salmonellen zu Tumoren zu transportieren die Krebstherapie signifikant verbessern wird.

In dieser Studie haben wir verschiedenste Zytokine benützt für die bereits demonstriert wurde, dass sie zur Tumorabstossung führen können. Diese Zytokine, welche von attenuierten Salmonella typhimurium getragen wurden, konnten anschließend das Wachstum primärer Tumoren sowie pulmonaler Metastasen in verschiedenen Modellen chemotherapieresistenter Mauskarzinomzellinien inhibieren. Es kann erwartet werden, dass dieser Ansatz therapeutische Proteine mittels attenuierter Salmonellen zu Tumoren zu transportieren die Krebstherapie signifikant verbessern wird.