Entschlüsselung des TRAIL Signalpfads beim Ovarialkarzinom

Das Interesse des Labors für Molekulare Genetik fokussiert auf die Pathogenese des epithelialen Eierstockkrebses. Basierend auf einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen die hinter dieser Erkrankung stecken, planen wir neue, diagnostische und therapeutische Werkzeuge zu entwickeln. In einem vorangegangenen FWF Projekt haben wir einen entscheidende Rolle des Tumor Nekrose Faktor (TNF) - related apoptosis inducing ligand (TRAIL) und seiner funktionellen Rezeptoren beim Eierstockkrebs identifiziert. Wir konnten zeigen, dass ein hoher Prozentsatz der Fälle eine Deregulation des TRAIL induzierten Apoptose Signalpfads zeigt, und dass dies auf einer epigenetischen Downregulation des Trail Rezeptor 1 (DR4) und/oder einer Überexpression eines Apoptose inhibierenden Proteins (c-FLIP) beruht. Darüber hinaus konnten wir beobachten, dass Ovarialkarzinome eine hohe TRAIL Expression in der Tumorumgebung zeigen und dass eine hohe TRAIL Expression mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens korreliert. Aus diesem Grund wollen wir diese wichtigen Beobachtungen sowohl noch genauer, wie auch im Zusammenhang mit Tumorsurveillance im Allgemeinen untersuchen. Die meisten menschlichen Tumoren beginnen ab einem bestimmten Zeitpunkt unabhängig von spontanen oder Therapie induzierten Immunantworten zu wachsen, ein Prozess der als Escape of Tumor Surveillance` beschrieben wird. Es gibt ausreichend Evidenz, dass dies auf der Fähigkeit einer Fraktion von Krebszellen beruht, mögliche effiziente Immun erkennungs- und Zerstörungsmechanismen zu umgehen. Solche Mechanismen inkludieren einen gesteigerten Schwellenwert für die Induktion von Apoptose, den Verlust des Antigen Processings, ein verstärktes negatives Signalling und eine verminderte Aktivierbarkeit von NK-Zellen wie auch von Antigen spezifischen T- Zellen. Alle diese verschiedenen Prozesse können simultan agieren, was die Tumor/Wirt Interaktion extrem komplex macht. Noch zusätzlich kann der Tumor selbst die Wirtsimmunität durch multiple Mechanismen unterdrücken. In den vorgeschlagenen Experimenten werden wir die Wichtigkeit des TRAIL Signalpfads in der spontanen Metastasierung des Ovarialkarzinoms als möglichen Tumorescape- Mechanismus untersuchen. Wir werden neue Methoden der Ko-Kultivierung von NK-Zellen mit Ovarialkarzinomzellen anwenden und ein Ovarialkarzinommodell in immunkompetenten Mäusen entwickeln, um die Rolle von TRAIL im Schutz des Wirts vor der Metastasierung des Ovarialkarzinoms zu zeigen. Die Ergebnisse werden einen substantiellen Beitrag, sowohl zum Verständnis der spontanen Immunität von Krebszellen - und daraus folgend, der Pathogenese des Eierstockkrebses im Allgemeinen - wie auch neue Möglichkeiten in Therapie und Diagnose dieser Erkrankung ermöglichen.

Das Interesse des Labors für Molekulare Genetik fokussiert auf die Pathogenese des epithelialen Eierstockkrebses. Basierend auf einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen die hinter dieser Erkrankung stecken, planen wir neue, diagnostische und therapeutische Werkzeuge zu entwickeln. In einem vorangegangenen FWF Projekt haben wir einen entscheidende Rolle des Tumor Nekrose Faktor (TNF) - related apoptosis inducing ligand (TRAIL) und seiner funktionellen Rezeptoren beim Eierstockkrebs identifiziert. Wir konnten zeigen, dass ein hoher Prozentsatz der Fälle eine Deregulation des TRAIL induzierten Apoptose Signalpfads zeigt, und dass dies auf einer epigenetischen Downregulation des Trail Rezeptor 1 (DR4) und/oder einer Überexpression eines Apoptose inhibierenden Proteins (c-FLIP) beruht. Darüber hinaus konnten wir beobachten, dass Ovarialkarzinome eine hohe TRAIL Expression in der Tumorumgebung zeigen und dass eine hohe TRAIL Expression mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens korreliert. Aus diesem Grund wollen wir diese wichtigen Beobachtungen sowohl noch genauer, wie auch im Zusammenhang mit Tumorsurveillance im Allgemeinen untersuchen. Die meisten menschlichen Tumoren beginnen ab einem bestimmten Zeitpunkt unabhängig von spontanen oder Therapie induzierten Immunantworten zu wachsen, ein Prozess der als "Escape of Tumor Surveillance" beschrieben wird. Es gibt ausreichend Evidenz, dass dies auf der Fähigkeit einer Fraktion von Krebszellen beruht, mögliche effiziente Immun erkennungs- und Zerstörungsmechanismen zu umgehen. Solche Mechanismen inkludieren einen gesteigerten Schwellenwert für die Induktion von Apoptose, den Verlust des Antigen Processings, ein verstärktes negatives Signalling und eine verminderte Aktivierbarkeit von NK-Zellen wie auch von Antigen spezifischen T- Zellen. Alle diese verschiedenen Prozesse können simultan agieren, was die Tumor/Wirt Interaktion extrem komplex macht. Noch zusätzlich kann der Tumor selbst die Wirtsimmunität durch multiple Mechanismen unterdrücken. In den vorgeschlagenen Experimenten werden wir die Wichtigkeit des TRAIL Signalpfads in der spontanen Metastasierung des Ovarialkarzinoms als möglichen Tumorescape- Mechanismus untersuchen. Wir werden neue Methoden der Ko-Kultivierung von NK-Zellen mit Ovarialkarzinomzellen anwenden und ein Ovarialkarzinommodell in immunkompetenten Mäusen entwickeln, um die Rolle von TRAIL im Schutz des Wirts vor der Metastasierung des Ovarialkarzinoms zu zeigen. Die Ergebnisse werden einen substantiellen Beitrag, sowohl zum Verständnis der spontanen Immunität von Krebszellen - und daraus folgend, der Pathogenese des Eierstockkrebses im Allgemeinen - wie auch neue Möglichkeiten in Therapie und Diagnose dieser Erkrankung ermöglichen.