Stickoxyd und das Cytoskelett in neuronaler Differenzierung

Während der Entwicklung und während der Regeneration des Nervensystems haben Wachstum, Verzweigung und Rückzug von Nervenfortsätzen (Axonen) eine entscheidende Funktion bei der korrekten Vernetzung der Neuronen. Diese Prozesse werden von extrazellulären Faktoren gesteuert, auf die jedes Neuron letztlich durch Umlagerung des Cytoskeletts reagieren muss. Die von diesen Signalen gesteuerte Regulation der präzise aufeinander abgestimmten Umlagerung der Actinfilamente und der Mikrotubuli stellt derzeit ein wichtiges Forschungsgebiet dar. Unsere jüngsten Untersuchungen legen nahe, das Stickoxid und Stickoxid synthetisierende Enzyme, nicht nur, wie bereits bekannt, synaptische Informationsübertragung im Nervensystem regulieren, sondern auch an der Regulation von Axonenwachstum, verzweigung und rückzug beteiligt sind. Dabei scheint die posttranslationale Modifikation von Cytoskelettproteinen, wie dem Mikrotubuli-assoziierten Protein MAP1B, durch Stickoxid (Nitrosylierung) eine essentielle Rolle zu spielen. Darüber hinaus dürfte MAP1B eine wichtige Komponente bei der konzertierten Regulation (crosstalk) von Actinfilamenten und Mikrotubuli sein. Auf Grund dieser Ergebnisse soll nun auf molekularer Ebene untersucht werden, ob und wie der Stickoxid/MAP1B Signalweg an der Steuerung von Axonenführung, verzweigung und rückzug (z.B. durch Semaphorin) beteiligt ist, wie er in schon bekannte Signalwege integriert ist und welche Rolle MAP1B beim "crosstalk" spielt. Die Studie wird sich auch mit der Rolle der Nitrosylierung von Tubulin und den Mikrotubuli und dem Motorprotein Dynein als mögliche Steurerungskomponenten in der Axonenführung beschäftigen, Aspekte, die bisher wenig Beachtung fanden. Ein besseres Verständnis der Wirkung von Stickoxid auf das neuronale Cytoskelett und der beteiligten molekularen Vorgänge könnte aufzeigen, welche Konsequenzen eine pathologisch erhöhte Stickoxidproduktion, wie sie bei Entzündungen des Nervensystems auftritt, für Neuronen hat. Damit könnten Wege zum Schutz der Neuronen und zur Unterstützung ihrer Regeneration gefunden werden. Das Projekt soll von zwei WissenschaftlerInnen durchgeführt werden, einem Postdoc und einer Doktorandin oder einem Doktoranden, deren Karrieren durch die Arbeit an diesem integrierten Projekt und durch bereits vorhandenes know how profitieren werden.

In diesem Projekt haben wir Details über jene Mechanismen erarbeitet, die es Nervenzellen ermöglichen, sich mit anderen Nervenzellen zu verbinden, um ein funktionierendes Nervensystem aufzubauen oder wiederherzustellen. Unsere Resultate tragen bei zu einem detaillierteren Verständnis molekularer Vorgänge, die bei der Entwicklung des Nervensystems mitwirken und könnten in Zukunft mithelfen, Strategien zu entwickeln, um beschädigte Verbindungen zwischen Nervenzellen wiederherzustellen.Das Nervensystem von Menschen und Tieren besteht aus Milliarden von Nervenzellen, die untereinander durch dünne Leitungen verbunden sind und so ein kompliziertes Netzwerk bilden. Dieses Netzwerk erhält Informationen von den Sinnesorganen, verarbeitet diese Informationen, vergleicht sie mit früher erhaltenen Informationen (Gedächtnis), errechnet aus diesen Angaben eine zutreffende Reaktion und initiiert und koordiniert die Reaktion des Organismus, zum Beispiel durch Steuerung der Muskulatur des Bewegungsapparats. Darüber hinaus steuert das Nervensystem die Funktion vieler Organe.Um diese Funktionen ausüben zu können, müssen die Nervenzellen auf korrekte Weise untereinander verbunden sein. Um diese Verbindungen während der Entwicklung oder nach einer Verletzung des Nervensystems (wieder)herzustellen, müssen die Leitungen, die eine Nervenzelle mit einer anderen verbinden, an ihre Zielzellen herangeführt werden. Die geschieht durch Wegweiser in Form von spezifischen Molekülen, die im Gewebe, das die Nervenzellen umgibt, aufgestellt sind. Wenn Nervenzellen Fortsätze ausbilden, um mit anderen Nervenzellen Kontakt aufzunehmen, orientieren sich diese wachsenden Fortsätze an den Wegweisern, um das richtige Ziel, die richtige Zielzelle, zu finden.Wir versuchen zu verstehen, wie wachsende Fortsätze diese Wegweiser verstehen und ihnen folgen können. Prinzipiell ist es so, dass Wegweisermoleküle in den Nervenfortsätzen molekulare Änderungen auslösen, die bewirken, dass ein Fortsatz zum Beispiel weiterwächst oder, falls erforderlich, seine Wachstumsrichtung verändert. Das heißt, Wegweisermoleküle im extrazellulären Raum lösen eine Kaskade von Modifikationen intrazellulärer Proteinmoleküle in der Nervenzelle aus. Das bewirkt eine konzertierte Umlagerung intrazellulärer Strukturen, die notwendig ist, um erforderliche Richtungsänderungen im Wachstum des Nervenfortsatzes durchzuführen. In diesem Projekt haben wir im Sinne unseres langfristigen Interesses, die der Netzwerkbildung zugrundeliegenden biochemischen Prozesse besser zu verstehen, einige der molekularen Änderungen an Nervenzellproteinen untersucht und aufgeklärt.