CREG: ein neues lysosomales Protein

In eukaryotischen Zellen spielen spezialisierte subzelluläre Strukturen, die als Lysosomen bezeichnet werden, eine zentrale Rolle im Stoffwechsel zellulärer Makromoleküle. Diese Organellen enthalten ein umfangreiches Arsenal an Hydrolasen und anderen Proteinen, die für einen effizienten Abbau von derartigen Substraten benötigt werden. Das Fehlen individueller lysosomaler Proteine resultiert in der allmählichen Anhäufung unvollständig abgebauter Makromoleküle, was schlussendlich mit den normalen Funktionen der Lysosomen und der betroffenen Zellen interferiert. Ungefähr 45 Krankheiten des Menschen sind direkt mit der Abwesenheit von einem oder mehreren lysosomalen Proteinen verbunden. Für einige lysosomale Speicherkrankheiten sind die molekularen Gründe aber noch nicht bekannt. Da lysosomale Dysfunktionen auch bei anderen menschlichen Erkrankungen wie neurodegenerativen Krankheiten und Krebs beobachtet wurden, wurden in jüngster Zeit große Anstrengungen zur Entschlüsselung des kompletten lysosomalen Proteoms unternommen. Dies hat zur Entdeckung einer Reihe von neuen lysosomalen Proteinen mit noch unbekannten Funktionen geführt. Dieses Projekt hat eine detaillierte Charakterisierung eines besonders interessanten neuen lysosomalen Proteins zum Ziel, des zellulären Repressors von E1A-stimulierten Genen (CREG). Die biochemische Funktion des Proteins ist unklar. Die zellulären Rollen von CREG in Säugetieren sind umstritten. Das Vorkommen von CREG in anderen Tieren und Pflanzen ist auch noch unverstanden. Die Hauptziele dieser Studie sind daher: (a) eine Analyse der Auswirkungen der gezielten Entfernung von CREG auf Säugetiere und deren Zellen, (b) eine Suche nach möglichen Interaktionspartnern des Proteins, (c) die Aufklärung der Bedeutung von CREG`s einzigartigen strukturellen Merkmalen für seine biologische Aktivität, und (d) eine Charakterisierung der strukturellen und funktionellen Eigenschaften von CREG aus Pflanzen und Insekten im Vergleich mit deren Säuger-Gegenstücken. Die detaillierte Charakterisierung von CREG und die Aufklärung seiner zellulären Aufgaben wird unser Verständnis der Biologie von Lysosomen und verwandten Kompartimenten verbessern. Weiters besteht das Potenzial für neue Einsichten in die Pathophysiologie von menschlichen Erkrankungen mit einer Verbindung zu gestörten Funktionen dieser Organellen.

Spezialisierte subzelluläre Strukturen, die als Lysosomen bezeichnet werden, spielen in eukaryotischen Zellen eine zentrale Rolle im Stoffwechsel zellulärer Makromoleküle. Diese Organellen enthalten ein umfangreiches Arsenal an Proteinen, die für einen effizienten Abbau von internalisierten Substraten benötigt werden. Das Fehlen individueller lysosomaler Proteine resultiert in der allmählichen Anhäufung unvollständig abgebauter Makromoleküle, was schlussendlich mit den normalen Funktionen dieser Kompartimente und der betroffenen Zellen interferiert. Ungefähr fünfzig lysosomale Speicherkrankheiten des Menschen sind direkt mit dem Fehlen von einem oder mehreren lysosomalen Proteinen verbunden. Lysosomale Dysfunktionen werden auch bei häufiger auftretenden menschlichen Erkrankungen wie neurodegenerativen Krankheiten oder Krebs beobachtet. In jüngster Zeit wurde eine Reihe von neuen lysosomalen Proteinen entdeckt. Dieses Projekt hat sich mit der Untersuchung von einem dieser Proteine, Cellular Repressor of E1A-stimulated Genes (CREG), beschäftigt.CREG ist ein evolutionär konserviertes Protein. Deshalb haben wir die molekularen Eigenschaften und zellulären Aktivitäten von CREG sowohl in Säugetieren als auch in anderen Organismen untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen dass CREG nicht nur in den Lysosomen von Säugerzellen lokalisiert ist, sondern auch zu den äquivalenten Strukturen in Insekten und Pflanzen transportiert wird. Das geht einher mit seiner proteolytischen Reifung durch lysosomale Cysteinproteinasen. Der intrazelluläre Transport von CREG in Säugern beruht auf dem klassischen lysosomalen Sortierungsmechanismus mittels Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren, was in Insekten und Pflanzen aber nicht der Fall ist. Während die Modellpflanze Arabidopsis thaliana einen reduzierten CREG-Gehalt ohne Anzeichen von Fehlbildungen oder erhöhter Stressempfindlichkeit toleriert, ist CREG für die Entwicklung der Fruchtfliege Drosophila melanogaster unentbehrlich. Außerdem wurde herausgefunden dass Krebszellen durch erhöhte Synthese von CREG vor dem programmierten Zelltod geschützt werden und verstärkt zur Metastasenbildung neigen.Die in diesem Projekt erzielte umfassende Charakterisierung von CREG gewährt neue Einblicke in die Biologie der Lysosomen. Das könnte zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie von menschlichen Erkrankungen beitragen, die mit Störungen in diesen Kompartimenten verbunden sind. Die Identifikation von CREG als Überlebensfaktor für Krebszellen könnte bei der Entwicklung von effektiveren Krebsbehandlungsstrategien behilflich sein.