Resveratrol und Krebs in Ogg1-Myh defizienten Mäusen

Das Phytoalexin Resveratrol (RV) ist ein besonders starkes Antioxidant und wurde als das Herz-Kreislauf-, das Nervensystem und vor Krebsentstehung schützend beschrieben. Allerdings wurde auch aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit von RV behauptet, die vielen positiven, hauptsächlich in in vitro Experimenten beschriebenen Wirkungen wären irrelevant. Die beschriebenen in vivo Resultate sind jedoch bemerkenswert genug um weitere Untersuchungen vor allem in vivo zu rechtfertigen. RVs molekulare Angriffspunkte und biologische Wirkungen sind vielfältig und stark zeit- konzentrations- und gewebeabhängig. Es ist daher noch unklar welche positiven Wirkungen tatsächlich genutzt werden können bzw. welche illusorisch sind. Überdies deuten in vitro Studien mit RV Metaboliten, Analogen und Derivaten daraufhin dass bestimmte strukturelle Veränderungen am Molekül bedeutende Auswirkungen bezüglich spezifischer Aktivität oder Selektivität (z.B. Cyclooxygenase Inhibition) haben können und dass Verbesserungen in der Anwendbarkeit dieser Substanzgruppe möglich sind. Es gibt ausreichend Beweise dass Sauerstoffradikale (ROS) zur Tumorentstehung beitragen. Die besten Beweise sind jedoch die spontane Tumorentwicklung in Mausmodellen, die Defekte in ihren antioxidativen Schutzenzymsystemen haben (z.B. MnSOD, Peroxiredoxine) oder oxidativen DNA Schaden nicht reparieren können (z.B. Ogg1 oder Mth). Neben seiner Eigenschaft als Radikalfänger, induziert RV auch vermehrte Produktion bzw. Aktivität von antioxidativen Schutzenzymen (z.B. NQO-1 oder Hämoxidase-1). Dennoch ist RVs mögliche Schutzwirkung vor ROS induzierten Mutationen bzw. Tumorentstehung noch nicht in vivo untersucht. Ausserdem ist über die möglichen Wirkungen von RV Analogen bzw. Derivaten in vivo noch so gut wie nichts bekannt. Der pun reversions Test ist zum Nachweis von chemischen und physikalischen Krebsauslösern in vivo aussergewöhnlich gut geeignet und empfindlich. Ogg1; Myh doppelmutante Mäuse sind defizient in der Reparatur oxidativer DNA Schäden und ein ausgezeichnetes Modell für die Akumulierung oxidativer DNA Schäden und daraus resultierender Tumorbildung und dementsprechend geeignet Tumorprävention in Form von Frequenz-, Latenz- oder Multiplizitätsänderungen zu untersuchen. Wir beabsichtigen daher RV und RV Analoge auf ihr DNA schützendes und tumorpräventives Potential in Wildtyp, Ogg1 und Myh mutanten bzw. doppelmutanten Mäusen in vitro und in vivo zu untersuchen um ihre Einsatzbarkeit als Chemopräventiva beim Menschen besser abschätzen zu können.

Resveratrol (RV) ist eine natürlich vorkommende polyphenolische Verbindung in Trauben und Wein und mit einer Vielzahl an biologischen und pharmakologischen Eigenschaften. RV ist auch ein starkes Antioxidans und wurde als aktiv in der Prävention von kardiovaskulären und neurodegenerativen Erkrankungen, Entzündungen und ischämischen Schädigungen beschrieben. RV wird auch als chemopräventive Verbindung angesehen, die eine Tumorentstehung, durch zahlreiche Angriffe in verschiedenen Stadien während des Verlaufes einer Karzinogenese, blockieren oder verzögern kann. Diese In-vivo-Effekte zeigen sich trotz einer geringen Bioverfügbarkeit und raschen systemischen Exkretion bedingt durch eine extensive Glukuronidierung und Sulfatierung im Darm und in der Leber. Eine Extrapolation der Biotransformation von Resveratrol in der Maus und Ratte auf den Menschen ist jedoch nur bedingt möglich, die Glukuronidierung ist im Tiermodell stärker ausgeprägt als in humaner Leber. Interessanterweise ist die Metabolisierung von Resveratrol nicht nur spezies- sonder auch organspezifisch. Während Resveratrol in der Leber und im Darm sowohl glukuronidiert und sulfatiert wird findet im humanen Brustkrebsgewebe ausschließlich eine Sulfatierung statt wobei durch intrazelluläre Sulfatasen rasch eine Desulfatierung zu aktivem Resveratrol beobachtet wurde. Auch in Langzeitexperimenten wurden nach Verfütterung von Resveratrol schon öfter positive Effekte wie verringerte Mutationsraten beobachtet. Jedoch konnten hier meist weder die Resveratrol-Dosis noch Resveratrol Blutwerte bestimmt werden. Ein bei den Versuchstieren sehr beliebtes Gel zur Flüssigkeitszufuhr (als Wasserersatz) erlaubte eine Bestimmung der tatsächlichen Resveratrol Aufnahme, eine häufige, regelmässige Resveratrol Zufuhr und damit ständige Plasmawerte zwischen 0,5-7g/ml Resveratrol. Diese Werte führen zu einer signifikant erhöhten antioxidativen Kapazität im Plasma und zu signifikant niedrigeren DNA Doppelstrangbruchfrequenzen in mit 3 Gy bestrahlten Lymphozyten also einem eindeutigen Schutzeffekt. In nichtbestrahltem Blut sind signifikante Unterschiede zwischen den DNA Doppelstrangbruchfrequenzen der reparatur-defizienten bzw. kompetenten Mäuse, nicht jedoch für die Resveratrol- bzw. Kontrollgruppe zu erkennen. Ogg1; Myh doppelmutante Mäuse sind defizient in der Reparatur oxidativer DNA Schäden und ein ausgezeichnetes Modell für die Akumulierung oxidativer DNA Schäden und daraus resultierender Tumorbildung. Beinahe alle Ogg1; Myh doppelmutanten Kontrolltiere haben Lymphome oder Tumore in den Eierstöcken, dem Darm oder der Lunge entwickelt bevor sie ein Alter von 14 Monaten erreicht haben. In der Versuchsgruppe, die ihr Leben lang Resveratrol erhält, sind noch Tiere verschiedensten Alters am Leben während die meisten Tiere der Kontrollgruppe bereits tot sind. Dies deutet darauf hin das Resveratrol ein Auftreten von Tumoren zumindest hinauszögern kann und das häufige und regelmäßige Aufnahme bzw. ein moderater aber gleichmäßiger Resveratrolspiegel effektiver sind als vereinzelte hohe Resveratrolgaben.