Epitheliale-Mesenchymale Transkriptionsfaktoren beim Melanom

Es ist bekannt, dass der Verlust der Expression von E-Cadherin, einem Adhäsionsmolekül, für die Entstehung des Melanoms in der Initialphase von großer Bedeutung ist. Wird dieser Verlust in Melanomzellen wieder revidiert, kann die Progression gestoppt werden und die Adhäsion mit Zellen, die ebenfalls E-Cadherin exprimieren, wie beispielsweise Keratinozyten, wiederhergestellt werden. Die Expression von E-Cadherin wird nun von einer Vielzahl von Faktoren, die eine Kaskade in der Signaltransduktion auslösen, beeinflusst. Dies geschieht auch durch die Aktivierung von epithelialen-mesenchymalen Transkriptionsfaktoren (EMTF), wie zum Beispiel Slug, Snail und Twist. Der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HWF) ist einer jener Faktoren, der in der Pathogenese des Melanoms offensichtlich eine Schlüsselstellung einnimmt. Es konnte gezeigt werden, dass die konstitutive Expression von HWF in transgenen Mäusen in Kombination mit UV Bestrahlung zu Veränderungen in der Haut führt, die denen in der Entstehung des Melanoms und der Progression bis hin zur Metastasierung ähneln. Wir haben beobachtet, dass HWF die Expression von E-Cadherin in Melanozyten deutlich vermindert und unsere jüngsten Ergebnisse weisen darauf hin, dass dies möglicherweise durch die Regulation der EMTFs Snail, Slug oder Twist geschieht. Basierend auf diesen Daten soll die Regulation von E- und N-Cadherin durch die oben erwähnten EMTFs auf transkriptioneller Ebene genauer untersucht werden und Co-Aktivatoren oder -Repressoren, die EMTFs in ihrer Aktivität beeinflussen, gefunden werden. Schlussendlich sollen auch die Auswirkungen von EMTFs auf den stadienhaften Verlauf des Melanoms, sowie auf Tumorwachstum und Progression bestimmt werden. Die Untersuchungen sollen darüber Aufschluss geben, wie Cadherine durch HWF reguliert werden und ob zwei dieser EMTFs, nämlich Slug und Twist, auch für die Pathogenese des Melanoms so bedeutend sind, dass sie möglicherweise auch in Zukunft für therapeutische Zwecke benutzt werden könnten. Konkret wird das Bindungsvermögen von Snail, Slug und Twist an sogenannte E-Boxen` des E- und N-Cadherins untersucht und Veränderungen durch HWF bestimmt. Weiters soll durch die Überexpression oder Runterregulierung von Slug und Twist deren Bedeutung für die Progression des Melanoms ermittelt werden.

Die Konversion von epithelialen zu mesenchymalen Zellen passiert auf der Aktivität von Transkriptionsfaktoren, die Gene ab- bzw. anschalten, diesen Prozess initiieren und vorantreiben. Ähnlich wie bei gutartigen Zellen werden auch bei Krebszellen, so auch bei Melanomzellen, diese Faktoren im Zuge der Entartung angeschaltet. Wie diese Faktoren im Einzelnen bei der Tumorprogression wirken ist relativ gut bekannt. Weitgehend unbekannt ist jedoch ob es eine hierarchische oder sequenzähnliche Aktivierung dieser Faktoren gibt in der es zu einer sehr spezifischen Aktivierung von mehreren Faktoren kommt. Wir konnten nun an Melanomzellen nachweisen, dass ein für das Melanom sehr wichtiger Wachstumsfaktor zu einer vom Tumorstadium abhängigen Modulierung von mehreren dieser Transkriptionsfaktoren führt. Dies bewirkt, dass sich Adhäsion und Migration dieser Zellen verändert und damit zur erhöhten Aggressivität der Tumorzellen führt. Weiters konnten wir zum ersten Mal nachweisen, dass einer dieser Faktoren einen anderen auf transkriptioneller Ebene aktiviert. Diese Beobachtung hat wichtige funktionelle Konsequenzen für die Melanomenstehung und beinhaltet, dass eine zielgerichtete Aktivierung von mehreren dieser Faktoren die Konversion nachhaltig und rasch vorantreibt.