Naturstoffsynthesen zur GABAA-Rezeptor-Modulation

Verschiedene neurologische und psychische Erkrankungen werden durch eine Fehlfunktion des auf dem Gehirn- Neurotransmitter -Aminobuttersäure (GABA) beruhenden GABA-ergen Systems verursacht. GABA A -Rezeptoren sind an der Regulation von Wachsamkeit, Angstgefühlen, Muskeltonus, epileptischer Aktivität und Gedächtnisfunktionen beteiligt. Der GABA A -Rezeptor weist eine pentamere Struktur, die aus a(1-6)-, ß(1-3)-, (1-3)-, d-, e-, (1-3) p- und T-Untereinheiten besteht. Verstärkung der GABA A -Rezeptor-vermittelten synaptischen Inhibition stellt die Grundlage einer Pharmakotherapie dieser Krankheiten dar. Deshalb sind diese Rezeptoren Studienobjekte für die Entwicklung potentieller Arzneistoffe. Zwei als nicht-zytotoxisch bekannte Naturstoffe, die aus Arzneipflanzen stammen, Valerensäure (aus der Baldrianwurzel) und Honokiol (aus Magnolia officinalis) wurden vor kurzem als untereinheitenspezifische positive Modulatoren des GABA A -Rezeptors identifiziert. Pharmakologische Studien empfehlen Valerensäure und Honokiol als Leitstrukturen für die Synthese optimierter Wirkstoffe. Valerensäure moduliert selektiv die ß2- oder ß3-Untereinheit des GABA A -Rezeptors, Honokiol dagegen vorwiegend die a3-Untereinheit. Die ß2/ß3-Spezifität weist auf eine mögliche antiepileptische und/oder generell anästhetische Wirkung der Valerensäure hin. Von Honokiol und dessen Derivaten wird eher eine vorwiegend angstlösende und weniger sedierende Wirkung erwartet. Generell spielen Naturstoffe in der Entwicklung von Arzneistoffen zur Behandlung menschlicher Erkrankungen eine wichtige Rolle. Ein Nachteil der Naturstoffchemie ist die gleichmäßige und ausreichende Versorgung aus den natürlichen Ressourcen. Um genug Material für chemische Synthesen und pharmakologische Studien zu erhalten, ist deshalb geplant, Methoden zur Totalsynthese von Valerensäure und Honokiol und deren Derivaten zu entwickeln. Die Synthese der Valerensäure soll neuartige metallorganische Chemie verwenden und zum Aufbau einer Ligandenbibliothek in möglichst flexibler Weise Derivate zugänglich machen. Bezüglich Honokiol ist zuerst geplant, eine große Vielfalt an Derivaten zu synthetisieren, die sich in ihren funktionellen Gruppen und Verknüpfungsmuster der Aromaten und Seitenketten unterscheiden. Aus der Struktur-Wirkungsbeziehung dieser Derivate sollen besonders vielversprechende Kandidaten erkannt und dann weiter optimiert werden. Der synthetische Zugang zu Valerensäure und Honokiol und deren Derivaten wird einerseits den Bedarf an struktureller Vielfalt der Liganden zur Strukturoptimierung befriedigen, andererseits auch die für pharmakologische Studien erforderlichen Mengen bereitstellen.

? -Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste Inhibitionsneurotransmitter im Säugergehirn. GABA findet sich in 20-50% der Gehirnrindensynapsen. Eine Störung des GABA-energen Systems ist mit einer Vielzahl von Nervenleiden verbunden, so z.B. Schlaflosigkeit, Angstzustände, Panikattacken und Stimmungsschwankungen, Alkoholismus und Epilepsie. Ein vielversprechendes biologisches Zielobjekt sind GABAA-Kanäle, die durch zahlreiche kleine Moleküle wie Benzodiazepine, Barbiturate und verschiedene Anästhetika, aber auch Pflanzeninhaltsstoffe, einschließlich der Flavanoide, gesteuert werden. So ist gezeigt worden, dass Valerensäure (VA) und Honokiol (HK) selektiv GABAA Rezeptorenuntertypen steuern. Auf diesem Hintergrund war das Ziel des Projektes die Totalsynthese von VA und HK sowie geeigneter Derivate. Aus diesen sollten mit Hilfe von biologischer Tests Leitstrukturen für spätere Arzneimittelentwicklung identifiziert werden. In einer fünfjährigen Kooperation zwischen dem Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Graz (W. Schühly), dem Department für Pharmakologie der Universität Wien (S Hering) und dem Institut für Organische Chemie der Universität Wien (J. Mulzer) wurden durch die Gruppen Mulzer und Schühly VA und HK sowie mehr als 40 VA- und HK-Derivate synthetisiert und durch die Gruppe Hering elektrophysiologischen Zelltests und schließlich Mausexperimenten unterworfen. Am Ende des Projektes waren einige vielversprechende Arzneimittelkandidaten identifiziert, die klare Vorteile gegenüber den Naturstoffen aufweisen.