Autoregulation des Nervus Opticus

Glaukom ist eine Optikusneuropathie unbekannter Ätiologie. Erhöhter Intraokulardruck ist der wichtigste Risikofaktor für die Erkrankung. Mehrere große klinische Studien haben gezeigt, dass eine Reduktion des Intraokulardrucks zu einer Reduktion der Progression des Gesichtsfeldverlustes führen. Manche Patienten zeigen jedoch trotz adäquater Intraokulardrucksenkung Progression. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass vaskuläre Faktoren ebenfalls eine Rolle in der Pathophysiologie des Glaukoms spielen. Diese Hypothese wurde durch die Resultate mehrerer großer Studien gestützt, die zeigen, dass ein niedriger okulärer Perfusionsdruck ein Risikofaktor für die Prävalenz, die Inzidenz und die Progression der Erkrankung ist. Dieser reduzierte okuläre Perfusionsdruck kann sehr wohl mit einer Ischämie des Nervus Opticus assoziiert sein. In diesem Zusammenhang könnte auch ein erhöhter Intraokulardruck per se eine Rolle spielen, da am Auge der venöse Druck nahezu gleich dem Intraokulardruck ist. Daher ist eine Erhöhung des Intraokulardrucks immer auch mit einer Reduktion des okulären Perfusionsdrucks assoziiert. Ob dies allerdings per se zu einer Reduktion der Durchblutung des Nervus Opticus führt ist unklar, da die Perfusion der Papille autoreguliert ist. Im vorliegenden Antrag sollen daher die Mechanismen der Auoregulation des Papillenblutflusses untersucht werden. Über die Autoregulation der Durchblutung des Nervus Opticus ist am Menschen wenig bekannt. Einige Pilotstudien wurden veröffentlicht, die nahe legen dass die Papillenperfusion zumindest zu einem gewissen Grad autoreguliert ist. Im vorliegenden Projektantrag schlagen wir eine Reihe von Experimenten vor um die Autoregulation der Papille in größerem Detail zu untersuchen. Wir haben solche Studien, die vom Fonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung finanziert wurden, bereits erfolgreich durchgeführt, um die Regulation der Aderhautdurchblutung zu untersuchen, Im vorliegenden Projekt werden spezifisch vier Hypothesen getestet: Hypothese 1. Die Inhibition von Stickstoffmonoxid-Synthase modifiziert die Antwort der Papillendurchblutung auf eine durch isometrische Übungen hervorgerufene systemische Blutdruckerhöhung; Hypothese 2: Die Inhibition von Stickstoffmonoxid- Synthase modifiziert die Antwort der Papillendurchblutung auf eine experimentelle Erhöhung des Intraokulardrucks mittels eines Saugnapfes. 3. Die Blockade des EndothelinA Rezeptorsubtyps modifiziert die Antwort der Papillendurchblutung auf eine durch isometrische Übungen hervorgerufene systemische Blutdruckerhöhung; 4. Die Regulation der Papillendurchblutung ist effektiver während einer durch isometrische Übungen hervorgerufenen systemischen Blutdruckerhöhung als während experimenteller Erhöhung des Intraokulardrucks mittels eines Saugnapfes. Die Untersuchung dieser Hypothese sollte Information über das Ausmaß und die Mechanismen der Autoregulation der Papillendurchblutung liefern und das Verständnis eines potentiellen Involvierung von autoregulatorischen Defiziten bei der Pathogenese des Glaukoms liefern.

Im vorliegenden Projekt wurden die Blutflussregulation des Sehnervenkopfes und deren mögliche Einflussfaktoren untersucht. Unsere Ergebnisse bestätigen, dass der Nervus opticus über die Fähigkeit verfügt, den Blutfluss bei Veränderungen des Perfusionsdrucks zu regulieren. Diese Anpassung der Durchblutung erfolgt besser bei Veränderungen des Blutdrucks als bei einem Anstieg des Augeninnendrucks. Die Regulation des Blutflusses in der Papille ist komplex und unterscheidet sich von jener der Choroidea. Während isometrischer Übung scheint die Choroidea ihren Blutfluss über einen weiteren Bereich des Perfusionsdruckes stabil zu halten als die Papille, während experimenteller Erhöhung des Augeninnendrucks ist dies umgekehrt. Zusätzlich scheint Endothelin eine Rolle bei dem regulatorischen Prozess des Blutflusses in der Papille während eines Blutdruckanstiegs zu spielen. Unsere Daten deuten auch darauf hin, dass das Endothelin System ein therapeutisches Target bei Patienten mit gestörter Autoregulation sein könnte. Im Gegensatz dazu scheint Stickstoffmonoxid nicht an der Blutflussregulierung während Veränderungen des Perfusionsdrucks beteiligt zu sein. Stickstoffmonoxid hat jedoch eine bedeutende Funktion in der Regulation des basalen Blutflusses in der Papille. In einem weiteren Experiment wurde der Einfluss von einer bestimmten genetischen Veränderung, die mit der altersbedingten Makuladegeneration assoziiert ist, auf die choroidale Blutflussregulation untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass bereits junge, gesunde Probanden, die homozygot für das Risikoallel des rs1061170 Komplement Faktor H Polymorphismus sind, eine abnorme choroidale Blutflussregulation aufweisen. Die Resultate legen nahe, dass die früh auftretenden Veränderungen bei homozygoten Risikoallel Trägern, auf vaskuläre Veränderungen des Gefäßbettes zurückzuführen sein könnten.