Die Rolle von PXR in der epidermalen Homöostase

Die epidermale Homöostase wird durch eine engmaschige Regulierung der Keratinozyten-Proliferation, Differenzierung und Apoptose gewährleistet. Plattenepithel- und Basalzellkarzinome der Haut entstehen durch eine Dysregulation dieser Homöostase aufgrund überschießender Keratinozytenproliferation, gehen aber häufig auch mit lokalen Veränderungen des kutanen Immunsystems einher. Die Funktion des nukleären Hormonrezeptors Pregnane X Rezeptor (PXR) ist bislang vorwiegend aus Leber- und Darmgewebe bekannt, wo der Rezeptor den Abbau potentiell gewebsschädigender Substanzen vermittelt, insbesondere von Steroid- und Hormonmetaboliten, aber auch von exogenen Substanzen aus der Nahrung und Medikamenten. PXR reguliert die zelluläre Oxidation und kontrolliert die Zellproliferation. Vorarbeiten aus unserem Labor zeigen, daß PXR auch in der Haut exprimiert ist, insbesondere in den proliferierenden basalen Keratinozyten der Epidermis bei gleichzeitig verminderter Expression in differenzierenden und apopotischen suprabasalen Keratinozyten. Die topische Applikation eines hochaffinen PXR Liganden induzierte eine epidermale Hyperplasie, ein Effekt der PXR-spezifisch war (nicht beobachtet in PXR-defizienter Haut). Obwohl die Haut aus der Umwelt und durch topische Medikamente ständig mit potentiellen PXR Liganden in Kontakt kommt, wurden die daraus folgenden Implikationen nicht untersucht. Wegen der Bedeutung von PXR für den Abbau gewebsschädigender Metaboliten und seiner Rolle in der Zellproliferation formulieren wir die Hypothese, daß PXR die Karzinogenese von Plattenepithel- und Basalzellkarzinomen moduliert. Zur Testung diese Hypothese wird im vorliegenden Forschungsprojekt die Rolle von PXR in der epidermalen Homöostase, der epidermalen Karzinogenese und für die assoziierten Entzündungsreaktionen untersucht. Ein besseres Verständnis der beteiligten Mechanismen und zellulären Signale könnte zur Entwicklung neuer Präventionsmaßnahmen beitragen, die bei PXR ansetzen.

Die Haut ist ständig potential gefährlichen Umweltstoffen ausgesetzt, welche Krankheiten auslösen können (z.B. Irritationen, Allergien, Krebs). Die molekularen Abläufe in Folge derartiger Expositionen sind bislang weitgehend unklar. Der Pregnan-X-Rezeptor, PXR, ist bisher vor allem aus Untersuchungen an Leber und Darm bekannt, wo gezeigt wurde, dass er eine Akkumulation von potential gefährlichen Stoffen verhindern kann mittels Transformation und Ausschleusung aus dem Körper. In unserem vorliegenden Projekt wurde erstmals PXR in der Haut und im Immunsystem der Haut untersucht. Es handelt sich um eine wichtige Entdeckung, weil hierdurch völlig neue Perspektiven und Forschungsfragen eröffnet werden, die die Aufklärung der Interaktion zwischen Chemikalien, Medikamenten, Umweltverschmutzung und der Haut ermöglichen. Die Haut ist eines der größten Organe des Körpers mit hoher metabolischer und katabolischer Aktivität. Sie bildet die Grenzzone zwischen den Organen des Körpers und der Umwelt. Entsprechend ist sie zahlreichen Umweltfaktoren ausgesetzt. Dazu gehören ultraviolette (UV)-Strahlen, Chemikalien, Umweltverschmutzung, Allergene und Mikroben. Die Haut hat eine Reihe von Abwehrstrategien entwickelt, um einer Schädigung durch externe Gefahrenstoffe vorzubeugen. Als Teil des Abwehr-Repertoires haben mehrere Proteine der Haut die Fähigkeit durch spezifische Bindung an DNA-Sequenzen im Sinne eines Transkriptionsfaktors Abwehrvorgänge zu regulieren. Transkriptionsfaktoren befinden sich im Ruhezustand bis sie durch entsprechende Signale aktiviert werden. Zum Beispiel können Chemikalien der Umwelt die Haut penetrieren, in die Zellen eindringen und spezifische Transkriptionsfaktoren aktivieren. Darauffolgend werden zelluläre Programme aktiviert, die auf die Neutralisierung der Gefahrenstoffe abzielen und damit einen Zellschaden, z.B. Degradation von Zellbeständen, DNA-Schäden, verhindern. Die Umweltchemikalien kommen dabei mit verschiedenen Zelltypen der Haut in Kontakt, darunter strukturelle Zellen der Haut, metabolisch aktive Zellen und Immunzellen.Der Pregnan-X-Rezeptor, PXR, ist ein Transkriptionsfaktor mit zentraler Bedeutung im Gastrointestinaltrakt bei Kontakt mit Medikamenten, Chemikalien und Umweltchemikalien (Xenobiotika). PXR kann von zahlreichen Substanzen aktiviert werden, darunter Antibiotika, Antimykotika, Chemotherapeutika, Pestizide, Hormone und Umweltchemikalien (Luftverschmutzung, Zigarettenrauch, Kosmetika, Shampoo, Grundwasserverschmutzung). PXR reguliert zahlreiche Enzyme, welche für den Abbau schädlicher, fettlöslicher Moleküle in wasserlösliche Substanzen verantwortlich sind, sodass diese aus dem Körper eliminiert werden können. Weil die Haut in ständigem Kontakt mit Xenobiotika steht, welche PXR aktivieren können, wurde in unserem Projekt die Rolle von PXR in der Haut erstmals untersucht. Die Forschungsunterstützung durch den FWF ermöglichte die Aufklärung der Rolle von PXR in der Haut und in den Zellen des Immunsystems der Haut. Die Ergebnisse zeigen, dass PXR die DNA Schädigung von Hautzellen nach Kontakt mit Umweltchemikalien (Einzelexposition) fördert und die Funktion des Immunsystems der Haut verändert.