Rolle der Haut dendritischen Zellen in Hauttumoren

Dendritische Zellen sind spezialisierte Antigen-präsentierende Zellen, die essentiell für die Induktion einer Immunantwort sind. Die besonderen Eigenschaften der dendritischen Zellen sind die Fähigkeit Antigene aufzunehmen, zu prozessieren und an naive T-Zellen im lymphatischen Gewebe zu präsentieren. Aktivierte T- Zellen wandern in peripheres Gewebe, wie der Haut ein, wo sie mikrobielle Erreger und infizierte Zellen abtöten können. In der Haut befinden sich 2 Subtypen von dendritischen Zellen, die Langerhanszellen der Epidermis und die dermalen dendritischen Zellen in der Dermis. Während einer Infektion in der Haut wandern die dendritischen Zellen von der Haut in die Lymphknoten, wo sie T-Zellen aktivieren. Die Funktion der Haut dendritischen Zellen in der Immunantwort gegen Hautkrebs ist bisher kaum untersucht. Dendritische Zellen werden weltweit für Immuntherapien gegen verschiedenste Krebsarten verwendet. Diese Form der Therapie hat sich als sicher für den Patienten und erfolgreich bei der Induktion von zytotoxischen T-Zellantworten gegen Tumore erwiesen. Die Herstellung der dendritischen Zell-Vakzine ist sehr aufwendig und die Effizienz muß noch verbessert werden, da nur sehr wenige der Patienten partielle oder komplette Remissionen zeigen. Wir habe kürzlich eine neuartige Strategie für die Immuntherapie gegen Krebs weiterentwickelt, die epikutane Immunisierung. Dieser Ansatz ermöglicht eine Vakzinierung über die Haut mit dem Ziel, die körpereigenen Haut dendritischen Zellen der Patienten mit Antigenen zu beladen, die dann wiederum Immunantworten gegen den Tumor auslösen sollen. Erste Ergebnisse sind vielversprechend, da wir die Entwicklung von langlebigen zytotoxischen T-Zellen und eine Inhibierung des Tumorwachstums induzieren konnten. Bisher wurde angenommen, daß Langerhanszellen wichtige Akteure im Hautimmunsystem sind, jedoch wurde in den letzten Jahren ihre Wichtigkeit bezweifelt. Wenig ist bekannt über die Rolle der dermalen dendritischen Zellen und die Entdeckung einer dritten Population von Haut dendritischen Zellen vor kurzem, zeigte, wie komplex das Hautimmunsystem ist. Obwohl wir von unserer Arbeit wissen, daß Langerhanszellen sehr effiziente antigen-präsentierende Zellen sind und essentiell für die Induktion von T-Zellanworten sind, ist wenig bekannt über die Rolle der Haut dendritischen Zellen in der Immunantwort gegen Hauttumore. In diesem Projektantrag werden wir folgende Aspkete untersuchen: (1) die spezifische Rolle der Haut dendritischen Zellen bei Hautkrebs; (2) Entwicklung neuer verbesserter Immunisierungsstrategien, in denen das therapeutische Potential von Haut dendritischen Zellen genutzt wird. Diese Untersuchungen sind wichtig, da wir das Hautimmunsystem verstehen müssen, um die einzigartigen immunogenen Fähigkeit der Haut dendritischen Zellen optimal für die Behandlung von Krebs nutzen zu können.

Dendritische Zellen sind Immunzellen, die essentiell für die Induktion von Immunantworten im Falle von Infektionen und Krebserkrankungen sind. Sie kontrollieren die Umgebung auf eindringende Krankheitserreger oder entartete Zellen. Sie nehmen Keime oder Krebszellen auf und wandern in den drainierenden Lymphknoten. Dort präsentieren sie kleine Stücke des aufgenommenen Materials an andere Immunzellen, den T-Zellen, die dadurch aktiviert werden und die Infektion oder die Krebszellen bekämpfen. Der Fokus unserer Arbeit sind die dendritischen Zellen der Haut und ihre funktionelle Rolle bei der Immunantwort gegen Hautkrebs. Es ist wichtig die Funktion von dendritischen Zellen bei Immunreaktionen gegen Tumore vollständig zu verstehen, um ihr Potenzial für Immuntherapien nützen zu können. Dieses Wissen ermöglicht die Entwicklung von neuen und verbesserten Immuntherapien für KrebspatientInnen. In unserem Projekt haben wir die funktionelle Rolle von dendritischen Zellen beim schwarzen Hautkrebs, dem Melanom, und beim weißen Hautkrebs, dem Plattenepithelkarzinom, untersucht. Wir haben dafür Mäuse verwendet, bei denen aufgrund von genetischen Veränderungen mit 4-6 Monaten Melanom entsteht. Durch diese Untersuchungen der tumortragenden Mäuse verstehen wir nun wie der Tumor den Immunstatus der Mäuse beeinflusst. Dieser ist vergleichbar mit dem Immunstatus von TumorpatientInnen. Die Effektorzellen (T-Zellen), die den Tumor bekämpfen sollen, sind durch die Rekrutierung von suppressiven, unterdrückenden Immunzellen beeinträchtigt. Weiters konnten wir beobachten, dass die dendritischen Zellen in der Haut verloren gehen und die wenigen verbleibenden Zellen in ihrer Funktion eingeschränkt sind. Diese Erkenntnisse wurden durch weitere Untersuchungen bestätigt, bei denen wir selektiv Subtypen von dendritischen Zellen in der Haut eliminiert haben. In einem Mausmodell für das Plattenepithelkarzinom, bei dem die Tumore durch wiederholte Applikation von Chemikalien induziert werden, konnten wir bestätigen, dass dendritische Zellen der Haut wichtig sind für die Rekrutierung von Effektorzellen ins Gewebe. Die Bedeutung der dendritischen Zellen für eine Immunantwort gegen Tumore wurde dadurch bestätigt, dass in ihrer Abwesenheit vermehrt Tumore gebildet werden. Aus den Ergebnissen unserer Forschung können wir schließen, dass dendritische Zellen der Haut notwendig sind für die Initiierung von Tumorimmunität. In ihrer Abwesenheit oder bei Beeinträchtigung ihrer Funktion, wie z.B. durch das Tumorwachstum hervorgerufen, entgehen die Tumore der Kontrolle durch das Immunsystem und können ungestört wachsen. Das nächste Ziel ist nun das Hautimmunsystem experimentell / therapeutisch zu manipulieren und um die Funktion der dendritischen Zellen in der Haut wiederherzustellen.