Verbesserung der Antigenpräsentation durch Targeting von Antigenen zu dendritischen Zellen

Dendritische Zellen (DCs) spielen eine wichtige Rolle als antigen-präsentierende Zellen, um sowohl primäre als auch adaptive Immunantworten zu induzieren. Komplementrezeptoren (CRs) und Fcgamma-Rezeptoren (FcgammaRs), die auf der Oberfläche von DCs exprimiert werden, binden und internalisieren opsonisierte Antigene und haben daher einen Einfluss sowohl auf Antigenpräsentation als auch Induktion von T Zellantworten. Durch die Deposition von Komplementfragmenten und/oder Antikörpern auf der viralen Oberfläche können Virionen über CRs und FcgammaRs mit DCs interagieren. In diesem Antrag greifen wir auf das Friend Virus (FV) Modell zurück, da dieses murine Retrovirus ein gut etabliertes Tiermodell darstellt, um in vivo die Immunantwort gegen eine chronische retrovirale Infektion genauer zu charakterisieren. Unsere Vorexperimente lassen vermuten, dass Komplement- und IgG-Opsonisierung von FV einen unterschiedlichen Einfluss sowohl auf die Infektion als auch auf die Antigenpräsentation von DCs, die aus Knochenmark ausdifferenziert wurden, ausübt und daher auch unterschiedliche T Zellantworten induziert. Daher möchten wir im Rahmen dieser Studie die genaue Rolle von Komplement- und Fcgamma-Rezeptoren bezüglich dieser Prozesse charakterisieren und das Potential in Bezug auf die Antigenpräsentation von DCs untersuchen, wenn retrovirale Antigene gezielt zu jenen Rezeptoren geleitet werden.

Komplement (C) ist Teil des angeborenen Immunsystems und spielt eine wichtige Rolle, indem es unmittelbar auf eindringende Pathogene reagiert. Obwohl C ein leistungsfähiger Effektor-Mechanismus mittels seiner Komplement-vermittelten Lyse (CML) ist und damit Erreger direkt vernichtet, sind Retroviren wie HIV und das Friend Murine Leukemia Virus (F- MuLV) vor der CML geschützt. Somit werden Retroviren nicht durch die CML zerstört, sammeln jedoch C-Fragmente auf ihrer Oberfläche. Derartige C-Fragmente können dann mit Komplement-Rezeptoren (CR) interagieren, die auf der Oberfläche von Antigen- präsentierenden Zellen (zB dendritische Zellen, DC) exprimiert werden. DCs sind wichtige Akteure bei der Induktion der adaptiven Immunantwort. Wir untersuchten in diesem Forschungsprojekt die Beteiligung von C in der DC-vermittelten Induktion von Immunantworten gegen retrovirale Infektionen. Wir fanden heraus, dass C als körpereigenes Adjuvans für die Aktivierung von T-Zellen durch DCs wirkt. Ferner haben wir das Potential von Antigen-Targeting zu CRs auf DCs untersucht, um die Antigen-Präsentation zu verbessern. Wir konnten zeigen, dass virale Antigene anhand von Antikörperfragmenten, die spezifisch (Targeting) CRs auf DCs erkennen, die Induktion von T-Zell-Antworten in vitro und in vivo deutlich verbessern. Die Induktion einer starken Virus-spezifischen T-Zell-Antwort bei Virusinfektionen ist ein kritischer Punkt. Ein gezielt auf DCs wirkender Protein-Impfstoff könnte demnach ein potentielles Mittel sein, die zelluläre Immunantwort prophylaktisch oder therapeutisch zu verbessern.