Weiterführende Erforschung der Strahlenwirkung kleiner Dosen

Das geplante dreijährige Projekt ist eine Erweiterung von Dr. Schöllnbergers derzeitiger Forschung, die er an der Universität Salzburg durchführt (FWF Projekt P18055). Das Projekt steht auch in der Tradition früherer wissenschaftlicher Arbeiten des Antragstellers, die er in den USA innerhalb des Low Dose Projektes des US Department of Energy und während seines Marie Curie Fellowships in den Niederlanden durchgeführt hat. Ein wichtiger biologischer Endpunkt zur Erforschung der biologischen Strahlenwirkung ist die neoplastische Transformation in Zellkultursystemen. Das geplante Projekt sieht die Entwicklung eines neuen biophysikalischen Modells vor, das die Simulation dieses biologischen Endpunktes ermöglicht. Das Modell ist besonders geeignet, jene Daten zu simulieren, die einen schützenden Effekt von kleinen Dosen von low-LET Strahlung zeigen. Dieser Effekt wurde vor 10 Jahren von Dr. Azzam entdeckt. Dabei wurde beobachtet, dass nach einer Bestrahlung mit kleinen Dosen von Gammastrahlen die Häufigkeit von neoplastischer Transformation in Zellkulturen statistisch signifikant unterhalb der spontanen Häufigkeit liegt. Im geplanten Forschungsprojekt werden die verschiedenen biologischen Mechanismen, die zu diesen schützenden Effekten führen können, untersucht. Einer davon ist die bystander-induzierte Apoptose. Dabei wird Dr. Schöllnbergers früher entwickeltes Modell in das neue Modell eingebaut. Eine mathematische Erweiterung wird das Modell in Bezug auf seine Dosisabhängigkeit verbessern. Das neu entdeckte Phänomen der Genomischen Instabilität wird ebenfalls modelliert werden, sowie die Phänomene low-dose hyper-radiosensitivity und induced radioresistance. Die neuen Modelle werden an einem wichtigen und repräsentativen Datensatz von Dr. Redpath getestet werden. Dieser Aspekt des geplanten Projektes ist besonders innovativ, da er experimentelle Studien in einem der renommiertesten europäischen Labors für die interzelluläre Induktion von Apoptose reflektiert. Dr. Schöllnbergers geplante Aufenthalte und wissenschaftliche Zusammenarbeit mit Prof. Georg Bauer, dem wissenschaftlichen Leiter dieses Labors, wird ein detailliertes biophysikalisches Modell für diesen bystander- induzierten schützenden Effekt hervorbringen. Das Modell wird in eine moderne Programmiersprache implementiert. Weitere biologische Mechanismen, die bei den von Azzam und Redpath gefundenen Daten eine Rolle spielen können, sind eine radiologische Induktion von Radikalfängern und fehlerfreier DNA Reparatur, die auch die endogen erzeugten Radikale und DNA Schäden reduzieren können. Es ist geplant, auch diese Aspekte mit dem neuen Modell zu erforschen. Die beschriebenen deterministischen Modelle werden mittels Monte Carlo Simulationen stochastisch gemacht. Das neue Modell für in vitro neoplastische Transformation beinhaltet durch die Simulation von zwei Ebenen der biologischen Organisation systembiologische Konzepte. Es wird die molekulare und die zelluläre Ebene simuliert. Die Modellfits an die in vitro Daten werden zu Aussagen bez. der Stärke der Induktion verschiedener zellulärer Abwehrmechanismen führen. Im geplanten Projekt werden diese Resultate in Dr. Schöllnbergers bestehende Lungenkrebsmodelle eingebaut werden, um Vorhersagen zu treffen über die Dosiswirkungsbeziehung für das Lungenkrebsrisiko nach der Bestrahlung mit kleinen Dosen von Gammastrahlung. Das geplante Projekt kann zu verbesserten und realistischeren Risikoabschätzungen bei kleinen Dosen ionisierender Strahlung führen. Diese werden bei kleinen Strahlendosen und durch mechanistische mehrstufige Modelle gewonnen. Dies ist wesentlich realistischer als jene Abschätzungen, die sich auf Hochdosisexpositionen beziehen, die dann zu kleinen Dosen extrapoliert werden. Das geplante Projekt ist im Hinblick auf die grenznahen Kernkraftwerke für Österreich besonders relevant.

Das FWF Projekt P 21630-N22 von Priv.-Doz. Dr. Helmut Schöllnberger hatte als wichtigstes Ergebnis die Erkenntnis, dass der karzinogene Prozess der Bildung einer ersten Krebszelle eines Lungenkarzinoms oder eines Darmkrebses dominiert wird durch das Wachstum von mutierten Zellen, während die Mutationen selbst einen viel kleineren Einfluss haben. Dieses für die Krebsforschung bedeutende Ergebnis wurde im Rahmen einer internationalen Kollaboration mit Wissenschaftlern vom Imperial College London, der ETH Zürich und des RIVM, Niederlande, erzielt. Das Projekt von Dr. Schöllnberger, bis September 2009 an der Universität Salzburg tätig, war hauptsächlich mit Fragen beschäftigt, die sich auf die Entstehung der ersten Krebszelle eines Lungenkarzinoms oder Darmkrebses beziehen und stellt daher Grundlagenforschung dar. Vereinfacht kann man sich die Krebsentstehung so vorstellen, dass in einer großen Anzahl von gesunden Stammzellen eine Zelle eine kritische Mutation erhält. Dies führt zu einer mutierten Zelle, die einen Wachstumsvorteil gegenüber den normalen Stammzellen hat. Auf diese Weise entsteht ein Klon von mutierten Zellen. Wenn eine dieser mutierten Zellen eine weitere kritische Mutation erfährt, dann wird aus dieser Zelle eine maligne Zelle aus der in weiterer Folge ein klinisch feststellbarer Tumor entstehen kann. Seit Jahrzehnten wird in der Krebsforschung die Frage diskutiert, welcher Prozess bei der Entstehung einer Krebszelle der wichtigste ist, die Induktion von Mutationen oder das Wachstum von mutierten Zellen. Zwei hochstehende mathematische Krebsmodelle wurden verwendet, um diese Frage zu klären. Eines ist ein evolutionäres Krebsmodell, das andere ist das bekannte stochastische Zweistufenmodell. Während beide Modelle mathematisch sehr unterschiedlich sind, haben sie aber auch essentielle konzeptionelle Ähnlichkeiten. Beide erklären das Auftreten der ersten Krebszelle durch die Akkumulation von Mutationen innerhalb einer Zellpopulation. Diese Mutationen stellen einen Selektionsvorteil dar. Beide Modelle unterscheiden die Erzeugung eines neuen (mutierten) Zelltyps vom Wachstum der mutierten Zellen. Die Dynamik des karzinogenen Prozesses kann in beiden Modellen durch die Zeit bis zur ersten Krebszelle dargestellt werden. In der Studie wurde für jedes Modell eine Formel berechnet, die angibt wie lange es dauert bis die Hälfte einer großen Anzahl von Personen eine erste Krebszelle in sich trägt. In beiden mathematischen Gleichungen gehen jene Modellparameter, die das Wachstum der mutierten Zellklone beschreiben, direkt ein, während die Mutationsraten einen viel schwächeren Einfluss haben. In beiden Modellen haben also die Selektionsparameter den stärksten Einfluss auf die sog. Wartezeit bis zum Tumor, d.h. dass die Zellselektion die wichtigste treibende Kraft ist bei der Entstehung von Krebszellen. Untermauert wird dieses Ergebnis durch die Evaluierung der beiden Formeln mit numerischen Ergebnissen aus Anpassungen des Zweistufenmodells an epidemiologische Daten und geeigneter Werte aus der Literatur. Dr. Schöllnberger und seine Koauthoren erwarten, dass das vorliegende Ergebnis nicht nur für Lungen- und Darmkrebs Gültigkeit hat, sondern auch für andere solide Tumore. Die Studie wurde 2010 in der Zeitschrift Cancer Research publiziert, einer der weltweit führenden wissenschaftlichen Zeitschriften für Krebsforschung. Mögliche Auswirkungen auf die Medizin wie zum Beispiel die Behandlung von Tumorpatienten sind unklar.