Funktion von IL-31 in dendritischen Zellen

Interleukine sind körpereigene Eiweißstoffe, die von Immunzellen, aber auch von nicht-immunologischen Zellen gebildet und freigesetzt werden. Sie wirken als Botenstoffe, über welche die Zellen des Immunsystems miteinander kommunizieren. Interleukine steuern und koordinieren so die Abwehr von Krankheitserregern. Interleukin-31 (IL- 31) ist ein kürzlich identifiziertes Interleukin, das fast ausschließlich von aktivierten T-Zellen gebildet wird. Die biologische Funktion von Interleukin-31 ist bislang nur wenig erforscht. Einige Studien weisen darauf hin, dass hohe IL-31 Werte mit entzündlichen Hauterkrankungen wie allergischer Dermatitis oder dem atopischen Ekzem assoziiert sind. Vor kurzem wurde auch gezeigt, dass Typ2 vermittelte Entzündungsreaktionen in der Lunge, durch Wechselwirkungen zwischen IL-31 und dem IL-31Rezeptor gehemmt werden. Worin diese unterschiedlichen Funktionen von IL-31 begründet sind, ist bislang völlig ungeklärt. Dendritische Zellen, die wichtigste Klasse der antigenpräsentierenden Zellen, sind für die Aktivierung von T-Zell- vermittelten Immunantworten hochspezialisiert. Sie stellen die wichtigsten Signale zur Differenzierung von T- Helferzellen zur Verfügung und bestimmen somit die Art einer Immunantwort. Im vorliegenden Projekt soll der Effekt von IL-31 auf lokale Interaktionen zwischen dendritischen Zellen und T-Zellen untersucht werden. Wir zeigen hier, dass dendritische Zellen, die mit IL-31 behandelt wurden, bisher unbekannte Signale an T- Helferzellen weiterleiten, wodurch diese dazu angeregt werden die Zytokine IL-17 und IFN-gamma auszuschütten. Die Produktion der klassischen Typ2 Zytokine, IL-4, IL-5 und IL-13 wird hingegen gehemmt. Da IL-31 fast ausschließlich von Typ2 T-Helferzellen produziert wird, liegt die Vermutung nahe, dass IL-31 eine negative Feedback-Schleife induziert, die zur gezielten Inhibition von Typ2 Reaktionen führt. Die Tatsache, dass gleichzeitig IL-17 produzierenden Th17 Zellen und IFN-gamma produzierende Th1-Zellen aktiviert werden, deutet darauf hin, dass durch IL-31/IL-31R Wechselwirkungen die Art einer T-Zell vermittelten Immunreaktion stark verändert wird. Das vorliegende Projekt ermöglicht völlig neue Einblicke in die Rolle von IL-31 als Modulator von Immunreaktionen. Wir untersuchen eine bisher unbekannte Art der negativen Regulation von Typ2 Immunantworten. Weiters beschreiben wir IL-31 hier erstmals als Stimulus für die Aktivierung von Typ17 T- Helferzellen. Dieses Projekt kann maßgeblich dazu beitragen, die Entwicklung von IL-17 produzierenden Typ17 T- Helferzellen besser zu verstehen. Da Typ17-Helferzellen bei vielen Autoimmunerkrankungen eine Schlüsselrolle spielen, könnten Erkenntnisse aus diesem Projekt möglicherweise auch als Grundlage für die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte dienen.

Das Zytokin Interleukin-31 (IL-31) ist ein Botenstoff, der zur Kommunikation zwischen unterschiedlichen Zelltypen des Immunsystems beiträgt. Manche Zellen, vor allem T-Lymphozyten, können IL-31 produzieren, während andere Zellen (z.B. Epithelzellen) sehr gut auf IL-31 reagieren. Voraussetzung dafür ist allerdings, dass diese Zellen den heterodimeren IL-31-Rezeptorkomplex (bestehend aus IL-31RA und OSMRB) an ihrer Oberfläche tragen. Obwohl IL-31 und der IL-31-Rezeptorkomplex erstmals bereits 2004 beschrieben wurden und seither zahlreiche Studien die biologische Funktion dieses Zytokins untersucht haben, ist dessen Rolle im Immunsystem immer noch relativ unklar.In diesem Projekt wurden folgende Fragestellungen zur Rolle von IL-31 bearbeitet:Welche der zahlreichen T-Zell Subpopulation stellt die Hauptquelle für IL-31 dar?Durch welche molekularen Mechanismen wird die Produktion von IL-31 gesteuert?Gibt es zusätzlich zu den bereits beschriebenen Zelltypen, noch andere immunrelevante Zellen, die IL-31 Rezeptorkomplexe tragen und somit auf IL-31 reagieren können? Wir konnten zeigen, dass humane dendritische Zellen unter bestimmten Voraussetzungen den IL-31-Rezeptorkomplex exprimieren und IL-31 somit die Funktion von dendritischen Zellen beeinflussen kann. Dies ist von besonderer Bedeutung, da dendritische Zellen bei der Aktivierung des spezifischen Immunsystems eine Schlüsselfunktion innehaben und die Art einer Immunreaktion maßgeblich bestimmen. Da IL-31 ursprünglich als T-Zell-Zytokin beschrieben wurde, haben wir die Produktion von IL-31 in den fünf bekanntesten Subpopulationen von CD4+ T-Lymphozyten (Th1, Th2, Th9, Th17 und Treg) genau analysiert. Obwohl die Produktion von IL-31 stark von IL-4 abhängig ist, konnten nur Th2 Zellen, nicht aber Th9 Zellen, IL-31 produzieren. Das war insofern verwunderlich, da die Entwicklung beider Zellpopulationen von IL-4 getrieben wird. Die Entwicklung von Th2 Zellen wird zusätzlich von IL-33 verstärkt, wohingegen für die Entwicklung von Th9 Zellen TGF-beta erforderlich ist. TGF-beta ist auch der Faktor, der die Expression von IL-31 in Th9 Zellen inhibiert, während IL-33 die Produktion von IL-31 in Th2 Zellen weiter fördert. Durch electrophoretic mobility shift assays, reporter gene assays und siRNA-basierende silencing Experimente konnten wir STAT6 und NF-kB als hauptverantwortliche Transkriptionsfaktoren für die Expression von IL-31, und STAT1 als wichtigen Regulator der IL-31RA-Expression identifizieren. Zusammenfassend haben wir durch dieses Projekt neue Erkenntnisse zur Expression und molekularen Regulation des IL-31 Rezeptorkomplexes und zur Freisetzung von IL-31 gewonnen. Die Tatsache, dass IL-4 für die Expression von IL-31 als Schlüsselfaktor identifiziert wurde, unterstützt die Annahme, dass IL-31 eine wichtige Rolle bei allergischen Reaktionen spielt.