MD in TCRpMHC: Der strukturelle Schalter für TCA

Die Interaktion zwischen Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC engl. Major Histocompatibility Complex), präsentiertem Peptid (p) und T-Zellrezeptor (TCR engl. T-cell receptor) ist ein unentbehrlicher Vorgang im adaptiven Immunsystem. Obwohl bereits viel in Richtung dieses Interaktionsprozesses geforscht wurde, ist der strukturelle Schalter der T-Zellaktivierung nicht im Detail bekannt. Wie wird das Signal, welches an der Schnittstelle zwischen TCR und pMHC entsteht, über den TCR in die T-Zelle weitergeleitet? Welche subtilen strukturellen Mechanismen entscheiden, ob eine T-Zellantwort eingeleitet wird oder nicht? Um diese Fragen zu beantworten werden im Rahmen dieses Projektes systematisch bis zu 180 TCRpMHC Komplexe mittels Molekular Dynamik (MD) Simulationen untersucht. Für alle diese Komplexe ist die Immunogenität aus der Literatur bekannt. Aus der räumlichen Deformation des TCRs und MHCs, welche in Reaktion auf agonistische und antagonistische Peptide auftritt, werden allgemeine Prädiktoren der Immunogenität abgeleitet. Diese Prädiktoren werden in mathematischen Termen mittels Splines, Hauptkomponentenanalyse (PCA engl. Principal Component Analysis) sowie Standardmolekulardynamikevaluationstechniken wie "root mean square deviation" (RMSD) oder "root mean square fluctuation" (RMSF) formuliert. Im Laufe des Projektes werden systematisch und fortlaufend weitere TCRpMHC Komplexe simuliert, um die Prädiktoren zu adjustieren. Anschließend werden die zuvor berechneten Prädiktoren auf einem zweiten unabhängigen Set von unpublizierten Validierungsdaten angewendet, welche von unseren klinischen Kooperationspartnern zur Verfügung gestellt werden. Diese Validierungen werden ausschlaggebend sein, um die Qualität der Prädiktoren beurteilen zu können. Nachdem verlässliche Prädiktoren berechnet wurden, werden diese helfen, immunologische Prozesse unserer Kooperationspartner strukturell zu deuten. Obgleich es das langfristige Ziel ist, eine Methode zu entwickeln, welche die Immunogenität eines beliebigen TCRpMHC Komplexes, in silico und auf Basis der Anwendung unserer Prädiktoren auf MD-Simulationstrajektorien, vorhersagen kann.

In diesem Projekt verwendeten wir Computersimulationen um aufzuzeigen wie spezielle Teile des menschlichen Immunsystems funktionieren. Auf der einen Seite gibt es im menschlichen Körper spezielle Zellen, die man als Körperpolizei sehen kann (die sogenannten T-Zellen). Auf der anderen Seite präsentieren andere Zellen Bruchstücke von Proteinen auf ihrer Oberfläche in Richtung dieser T-Zellen. In dieser Situation ist es Aufgabe der T-Zellen zu entscheiden ob eine Gefährdungssituation vorliegt oder nicht. Obwohl der grundlegende Mechanismus schon länger bekannt ist versteht man bis heute den detaillierten strukturellen Schalter, der zu einer Aktivierung des Immunsystems führt, nicht gänzlich. Dieses Verständnis ist von speziellem Interesse da ein Nichtreagieren auf eine potenzielle Gefährdung (beispielsweise ein Virus) tödlich sein kann. Reagiert das Immunsystem allerdings auf harmlose Substanzen, dann spricht man von einer Autoimmunerkrankung oder einer Allergie.Deshalb ist es von höchster Wichtigkeit den Mechanismus der Aktivierung des Immunsystems im Detail zu verstehen. Aus diesem Grund verwendeten wir Computersimulationen um die Interaktion von Rezeptoren an der Oberfläche von T-Zellen mit anderen Zellen zu untersuchen. Insgesamt simulierten wir 172 verschiedene Situationen in denen jeweils die Gefährdungssituation bekannt war und in verschiedenem Ausmaß vorlag. Auf Basis dieser Daten untersuchten wir die Bewegungsmuster der Zellrezeptoren in Reaktion zu verschiedenen Gefährdungssituationen.Dieses Projekt war ein sehr interdisziplinäres Forschungsvorhaben an der Grenze zwischen Informatik, Mathematik, Immunologie und Zellbiologie und eröffnete dadurch ganz neue Blickwinkel auf Interaktionsprozesse die aus der Perspektive nur eines wissenschaftlichen Feldes nicht erreichbar sind.