Synaptische Langzeitpotenzierung nach Opioidentzug

Opioide sind aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit nach wie vor der Goldstandard für die Therapie starker und mittlerer Schmerzen. Opioide können jedoch paradoxerweise auch die Empfindlichkeit für Schmerzreize erhöhen. So kann es beim Absetzen von Opioiden zu einer Opioid-induzierten Hyperalgesie (OIH) kommen. Die OIH ist dann Ausdruck einer körperlichen Opioidabhängigkeit Die Mechanismen die zu einer OIH führen sind nicht vollständig aufgeklärt. In dem Vorläuferprojekt haben wir eine neuartige Wirkung von Opioiden entdeckt [1]; die durch Opioidentzug ausgelöste Langzeitpotenzierung (kurz Entzugs-LTP) der synaptischen Übertragungsstärke in Schmerzbahnen, genauer gesagt zwischen nozizeptiven C-Fasern und Neuronen in der oberflächlichsten Schicht (Lamina I) des Rückenmarks. An dieser synaptischen Umschaltstelle können auch starke oder anhaltende Schmerzreize zur LTP führen, wie unser Arbeiten aus früheren FWF-Projekten gezeigt hatten [2;3]. Die aktivitätsabhängige LTP gilt heute als ein zelluläres Modell des Schmerzgedächtnisses [4]. In dem aktuellen Projektantrag wollen wird die Eigenschaften der Entzugs-LTP untersuchen. Insbesondere wollen wir feststellen, welche Randbedingungen deren Entstehung fördern, welche Opioidrezeptoren verantwortlich sind und an welchen Untergruppen von Lamina I Neuronen diese LTP besonders leicht ausgelöst werden kann. Wir wollen ferner verstehen, welche Signaltransduktionswege an der Entzugs-LTP wesentlich beteiligt sind. So wollen wir die Hypothese prüfen, ob Opioidrezeptoren auf nicht neuronalen Zellen (Gliazellen) des Rückenmarks, insbesondere auf Astrozyten, eine Rolle spielen und zur Freisetzung von glialen Botenstoffen z.B. von Zytokinen oder neurotrophen Substanzen führen. Unsere Vorarbeit hat bereits gezeigt, dass die Aktivierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren und Ca2 +-abhängige Signaltransduktionswege in den postsynaptischen Zellen für die Induktion der Entzugs-LTP erforderlich sind [1]. Nun wollen wir untersuchen, um welche Rezeptoren es sich handelt und welche Ca2 +-abhängigen postsynaptischen Prozesse eine Rolle spielen. Schließlich wollen wir die Relevanz dieser zellulären Vorgänge für das Verhalten untersuchen. Dazu wollen wir gezielt in die Signaltransduktionskaskaden eingreifen und prüfen, ob so die Entstehung oder die Expression der OIH verhindert bzw. umgekehrt werden kann. Wir erwarten uns von dem Projektvorhaben neuartige Erkenntnisse über die zellulären Mechanismen der OIH, einer relevanten Nebenwirkung von Opioiden. Langfristig erhoffen wir uns von unseren Arbeiten eine Verbesserung der Schmerztherapie mit Opioiden durch Reduzierung der körperlichen Abhängigkeit.

Opioide sind morphinähnliche Schmerzmittel, die wegen ihrer hohen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit weltweit bei Millionen von PatientInnen mit starken Schmerzen eingesetzt werden. Wenn Opioide über einen längeren Zeitraum gegen oder abrupt abgesetzt werden, können sie paradoxerweise Schmerzen verstärken und manche PatientInnen leiden dann unter einer verstärkten Schmerzempfindlichkeit am ganzen Körper. Wir haben nun diverse Mechanismen entdeckt, die zu dieser Schmerzüberempfindlichkeit während der Gabe oder nach Absetzen von Opioiden führen können. Die Ergebnisse wurden in international renommierten Fachblättern wie Science, The Journal of Neuroscience und Pain veröffentlicht. In unseren Arbeiten konnten wir u.a. zeigen, dass das abrupte Absetzen von Opioiden, der sogenannte kalte Entzug, die Übertragung von Schmerzinformationen von einer Nervenzelle auf die nächste anhaltend verstärkt. Die Folge davon: normalerweise harmlose Schmerzreize werden nun als ungewöhnlich stark und als ausgesprochen unangenehm empfunden. Das ist besonders drastisch bei PatientInnen nach chirurgischen Eingriffen, wo die Operationswunden ohnehin schon beträchtliche Schmerzen verursachen. Die Wundschmerzen könnten durch den nun entdeckten Mechanismus zusätzlich verstärkt werden. Wir fanden heraus, dass eine Langzeitpotenzierung der synaptischen Übertragung (engl. long-term potentiation, LTP) durch Entzug verschiedener Opioide in vivo als auch in vitro (in der Petrischale) ausgelöst werden kann. Mit einem modernen bildgebenden Verfahren, der 2-Photonen-Laserscanning Mikroskopie, konnten wir zeigen, dass die Ursache hierfür offenbar ein Anstieg der Konzentration von freien Kalziumionen in Nervenzellen des Rückenmarks ist. Kalziumionen sind ein universeller zweiter Botenstoff in Nervenzellen, der eine Reihe von Enzymen aktiviert. Wenn das Opioid nicht schlagartig abgeschaltet, sondern über einen längeren Zeitraum behutsam reduziert wurde, war auch keine Verstärkung der Schmerzsignale mehr messbar. Ferner konnten wir zeigen, dass die Signalverstärkung durch die gleichzeitige Gabe eines Medikamentes verhindert wird, das die NMDA-Rezeptorkanäle blockiert. Dieser Rezeptortyp spielt auch eine Rolle bei dem sogenannten Schmerzgedächtnis, wo es nach Schmerzreizen ebenfalls zu einer andauernden Schmerzverstärkung kommt. Beide Maßnahmen, das langsame Ausschleichen der Opioidgabe und die Blockade der NMDA-Rezeptoren verhindern die Signalverstärkung vollständig, ohne dabei die erwünschte Hemmwirkung der Opioide zu beeinträchtigen. Wir haben ferner entdeckt, dass sich die verschiedenen Opioide beträchtlich in ihren Eigenschaften unterscheiden, auch was die paradoxe Schmerzüberempfindlichkeit angeht. Das häufig in der Klinik eingesetzte Buprenorphin hatte in normalen Dosierungen gute hemmende Wirkungen. In extrem niedrigen Dosierungen jedoch einen verstärkenden Effekt im Rückenmark. Dieser war auf die Aktivierung körpereigener schmerzmodulierender Systeme zurückzuführen, die vom Hirnstamm zum Rückenmark projizieren. Schmerzhemmung und Schmerzverstärkung durch werden nach unseren Erkenntnissen durch Vorgänge ausgelöst, die an unterschiedlichen Orten der Nervenzellen und an unterschiedlichen Orten des Nervensystems ablaufen. Das lässt die Vermutung zu, dass in Zukunft Schmerzmittel entwickelt werden könnten, die nur die erwünschten, nicht jedoch die unerwünschten Eigenschaften aufweisen.