Synthese und Antiproliferative Wirkung von Metall-Haltigen

Das Chinolin-2(1H)-on Grundgerüst ist in einer Vielzahl von biologisch aktiven Substanzen zu finden. Die zytotoxische Aktivität von a-Methyliden--butyrolactonen wie Chinolin, Coumarin, Flavon, Xanthon und Chinolin-2(1H)-on Heterozyklen wurde untersucht und es zeigte sich, dass Chinolin-2(1H)-on Derivate die stärkste antiproliferative Wirkung aufweisen. Andererseits wiederum ist die Indol Einheit ein wichtiges stukturelles Element von in der Klinik verwendeten Krebstherapeutika wie z. B. Vinblastin und Vincristin. Indolo[3,2-c]chinolin, die Leitstruktur in diesem Projekt, verbindet beide in Abb. 1 dargestellten strukturellen Einheiten und zeigt strukturelle Änlichkeit zu Indolo[3,2-d]benzazepinen wie z. B. Kennpaullon, welches ein moderater Inhibitor von Zyklin abhängigen Kinasen (CDK`s) ist. Demnach ist Kennpaullon ein guter Ausgangspunkt für weitere strukturelle und funktionelle Optimierungen, speziell in Hinblick auf das Verständnis der ATP Bindungsstelle von CDK`s. Eine Vielzahl von Verbindungen kann durch die Derivatisierung dieser Substanzklasse an unterschiedlichen Positionen der Grundstruktur (Positionen 2, 6, 8 und 11) und deren Komplexierung mit Metallionen erhalten werden, was die Erstellung einer Struktur-Zytotoxizität Wirkungsbeziehung ermöglichen wird. Die Modifizierungen an der Struktur werden mit Bedacht auf die Resultate der laufend durchgeführen biologischen Evaluierung gemacht werden um einen wirksamen Antitumorwirkstoff bezüglich in vitro Aktivität zu erhalten. Zusätzlich wird der Effekt der Falltung des siebengliedrigen Azepinrings in den metall-freien und metal-koordinierten Indolo[3,2-d]benzazepinen auf die antiproliferative Aktivität erforscht werden. Ebenso werden erste Untersuchungen zum Verständnis der zugrundeliegenden biologischen Mechanismen der Zytotoxizität (Zellaufnahme und interzellulare Wirkstoff Lokalisation mittels Fluoreszenzbildern) der metallhaltigen Indolo[3,2-d]benzazepinen durchgeführt werden. Der vorliegende Antrag verbindet die Arbeit von anorganischen und organischen Chemikern und Biologen, welche ergänzende Kentnisse im Bereich der Entwicklung neuartiger Medikamente haben. Im speziellen wurde der bis vor kurzem unerforschte Effekt der Metallkoordination an Paullonverbindungen auf die antiproliferative Wirkung und den Ablauf des Zellzyklus von uns untersucht (siehe Inorg. Chem. 2006, 45, 1945-1950; Inorg. Chem. 2007, 46, 3645-3656; J. Med. Chem. 2007, 50, 6343-6355 und Organometallics 2007, 26, 6643-6652). Die veröffentlichten Ergebnisse bilden eine solide Basis für eine erfolgreiche Ausführung dieses Projektes.

Das Chinolin-2(1H)-on Grundgerüst (Abb. 1, links) ist in einer Vielzahl von biologisch aktiven Substanzen zu finden. Die zytotoxische Aktivität von -Methyliden--butyrolactonen wie Chinolin, Coumarin, Flavon, Xanthon und Chinolin-2(1H)-on-Heterozyklen wurde untersucht und es zeigte sich, dass Chinolin-2(1H)-on-Derivate die stärkste antiproliferative Wirkung aufweisen. Andererseits wiederum ist die Indol Einheit (Abb. 1, rechts) ein wichtiges stukturelles Element von in der Klinik verwendeten Krebstherapeutika wie z. B. Vinblastin und Vincristin. Abb. 1 N ON HH Indolo[3,2-c]chinolin, die Leitstruktur in diesem Projekt, verbindet beide in Abb. 1 dargestellten strukturellen Einheiten und zeigt strukturelle Ähnlichkeit zu Indolo[3,2- d]benzazepinen wie z. B. Kennpaullon (Abb. 2), welches ein moderater Inhibitor von Zyklin abhängigen Kinasen (Cdks) ist. Demnach ist Kennpaullon ein guter Ausgangspunkt für weitere strukturelle und funktionelle Optimierungen, speziell in Hinblick auf das Verständnis der ATP Bindungsstelle von CDKs. Eine Vielzahl von Verbindungen konnte durch die Derivatisierung des Indolo[3,2-c]chinolin-Grundgerüsts an unterschiedlichen Positionen (2, 4, 6 und 8) und durch Komplexierung mit Metallionen erhalten werden, was die Erstellung neuer Struktur-Zytotoxizität-Beziehungen ermöglichthat. Diedurchgeführten Untersuchungen haben insbesondere gezeigt, dass die Substitution des siebengliedrigen Azepinrings in den metall-freien und metall-koordinierten Indolo[3,2-d]benzazepinen durch den starren und flachen sechsgliedrigen Ring in Indolo[3,2-c]chinolinen in einer starken Erhöhung der antiproliferativen Aktivität resultiert hat. Ebenso wurden erste Untersuchungen zum Verständnis der zugrundeliegenden biologischen Mechanismen der Zytotoxizität (Zellaufnahme und interzellulare Wirkstoff Lokalisation mittels Fluoreszenzbildern) der metallhaltigen Indolo[3,2-d]benzazepinen durchgeführt werden. Abb. 2 Das durchgeführte Projekt, welches die Arbeit von anorganischen und organischen Chemikern und Biologen verbindet, die ergänzende Kenntnisse im Bereich der Entwicklung neuartiger Medikamente haben, lieferte sechs Originalpublikationen und zwei Übersichtsartikel, die unsere Kenntnisse über Indolo[3,2-c]chinoline deutlich verbessert haben.