Statine, eine therapeutische Strategie gegen Neuroblastome

Neuroblastome zählen zu den häufigsten malignen Tumoren im frühen Kindesalter. Die Prognose ist vom histologischen Typ und dem Metastasierungsgrad abhängig. Reichlich undifferenzierte Neuroblasten sind ein Hinweis auf eine schlechte Prognose, ebenso wie das Vorhandensein des Onkogens MYCN. Gerade in diesen schweren Fällen ist der therapeutische Erfolg sehr gering und daher die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapiekonzepte notwendig. Statine senken effektiv die Plasma LDL-Cholesterinspiegel und reduzieren damit auch Cholesterinvorstufen, die eine wesentliche Rolle bei der Integrität der Zellmembran, der zellulären Signaltransduktion, der Proteinsynthese und dem Zellzyklus spielen. Dieses pharmakologische Profil könnte als adjuvantes chemotherapeutisches Potential genutzt werden und ist derzeit Grundlage für Diskussionen und weitere Untersuchungen. Ihren durchschlagenden Erfolg in der Prävention von kardiovaskulären Ereignissen verdanken Statine aber auch den sog. pleiotropen Effekten, die unabhängig von der Blockade der HMG (3-hydroxy-3-methylglutaryl)-CoA Reduktase sind. Preliminäre Experimente aus unserem Labor zeigen, dass Simvastatin in SH-SY5Y Neuroblastomzellen Apoptose induziert, nicht aber in differenzierten SH-SY5Y Zellen. Weiters konnte gezeigt werden, dass ABC transporter (multidrug resistance transporter) durch Statine gehemmt werden, und damit die Arbeitshypothese untersucht werden kann, dass Statine adjuvantes chemotherapeutisches Potential besitzen. Wir wollen im Rahmen dieses Projekts folgende Punkte aufklären: (i) Identifizierung der molekularen Mechanismen der Statin-induzierten Apoptose in unterschiedlichen humanen Neuroblastomzelllen in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad. (ii) Es sollen der direkte und indirekte Einfluss der Statine auf die Funktion und Expression von ABC Transportern unter besonderer Berücksichtigung von P-glykoprotein untersucht werden und mögliche synergistische Aspekte mit Chemotherapeutika in vitro evaluiert werden. (iii) Die dem Projekt zugrunde liegende Hypothese soll in einem Xenograft Mausmodel verifiziert werden und der Beweis einer synergistischen Wirkung von Statinen als adjuvantes chemotherapeutisches Prinzip erfolgen. Das vorliegende Projekt wird neue Einblicke in die Wirkweise der Statine liefern und damit zur Arzneimittelsicherheit beitragen. Zusätzlich wird ein neues Wirkprinzip in vivo getestet, das die Voraussetzung für die mögliche klinische Umsetzung in der Onkologie darstellt.

Statine senken effizient die Cholesterinspiegel, werden gut vertragen und sind dadurch ein weit verbreitetes therapeutisches Konzept in westlichen Industriestaaten. Durch die langen Statin-Einnahmezeiten mancher Patienten wurde man auf mögliche, vor Krebs schützende Effekte aufmerksam, die man allerdings wissenschaftlich nicht erklären konnte. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts wurden molekulare Mechanismen identifiziert, die den Einsatz von Statinen in ausgewählten Tumoren nahe legt und somit die Verabreichung von Statinen im Rahmen von Krebstherapien eine rationale Basis liefert. Das Neuroblastom ist einer der häufigsten malignen Tumoren im frühen Kindesalter. Je nach histologischem Typ und Metastasierungsgrad kann eine schlechte Prognose vorliegen, die dann auch zur Entwicklung einer Chemoresistenz, dem Wirkverlust von Krebsmitteln führt. Gerade in diesen schweren Fällen ist der therapeutische Erfolg sehr gering und daher die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapiekonzepte notwendig. Wir konnten zeigen, dass Statine den hauptsächlich verantwortlichen Transporter für Chemoresistenz (ABCB1) hemmen, deren Dichte in Tumorzellen reduzieren und damit die Empfindlichkeit gegenüber Krebsmitteln deutlich erhöhen. Dieses Wirkprinzip ist nicht nur auf Neuroblastome beschränkt, sonder gilt auch für die in der Kindheit auftretenden, äußerst aggressiven Rhabdomyosakrome. Die Durchbrechung dieser Chemoresistenz konnte auf zellulärer Ebene genauso wie in Tiermodellen erfolgreich bestätigt werden. Zusätzlich können Statine in Tumorzellen ein Selbstmordprogramm initiieren. Hier ist es neben den Neuroblastom- und Rhabdomyosakromzellen auch in Melanomzellen gelungen einen Botenstoff zu identifizieren, der Statin-abhängig in hohen Konzentrationen gebildet wird und das Selbstmordprogramm verstärkt. Im Rahmen des Forschungsprojekts kam es auch zu einer engen Zusammenarbeit mit der Kinderkrebsforschung des St. Anna Kinderspitals (Wien), die zu einem neuen Therapiekonzept geführt hat, das in einem Neuroblastomtiermodel bereits erfolgreich bestätigt wurde. Die Ergebnisse dieses Projekts wurden in einer Reihe von internationalen Arbeiten publiziert, wurden auf nationalen und internationalen Tagungen präsentiert und haben zur Anbahnung neuer Zusammenarbeiten geführt, die eine klinischen Umsetzung der Ergebnisse zum Ziel hat. Der Signalweg des Statin-induzierten Botenstoffs, einem Prostaglandin, wird gerade auf weitere pharmakologische Regulation untersucht und ist Ausgangspunkt für einen Nachfolgeantrag beim FWF.