Transkriptionszyklus von Stat1-regulierter Transkription

Stat-Transkriptionsfaktoren sind unentbehrliche Komponenten des Jak/Stat- Signaltranweges, der grundlegend für die Wahrnehmung von Zytokinsignalen ist. Das Forschungsprojekt befasst sich mit der Rolle der Interferon- induzierten Phosphorylierung von Serin 727 (S727) des Transkriptionsfaktors Stat1 sowie der S727-Kinase im Transkriptionszyklus. S727-Phosphorylierung ist für die vollständige biologische Aktivität von Stat1 notwendig, wie aus früheren Studien hervorghet. Unser Team hat kürzlich veröffentlicht, dass Stat1 nur dann S727- phosphoryliert werden kann, wenn es am Promotor der Stat1-regulierten Gene gebunden ist. Dieser einzigartige Mechanismus der Aktivierung eines Transkriptionsfaktors weist darauf hin, dass die bis jetzt unbekannte S727- Kinase ein Chromatin-assoziiertes Enzym ist. Unsere Vorversuche zeigen nun, dass die Zyklin-abhängige Kinase 8 (cyclin-dependent kinase 8, CDK8) die wichtigste S727-Kinase in Interferon-stimulierten Zellen ist. CDK8 ist dafür bekannt, dass es in Chromatin-assoziierter Weise die Transkriptionsaktivator-Funktion des Mediator- Komplexes steuert. Sowohl CDK8 als auch Mediator spielen in der Transkriptionskontrolle eine unerlässliche Rolle. Ihre genaue Funktionsweise ist jedoch weitgehend unbekannt. Die bis heute nur wenigen Publikationen über CDK8 und Mediator deuten darauf hin, dass CDK8 mittels seiner Wechselwirkung mit dem Mediator als eine Art molekular Schalter fungiert, der die Frequenz der Transkriptions-Initiation und -Reinitiation steuert. Der Prozess der Reinitiation von Tranksription wurde bis jetzt nur unzureichend erklärt. Es wird angenommen, dass die Kontrolle der Reinitiation besonders bei der Expression von stark regulierten Genen eine absolut fundamentale Rolle spielt. Durch die Kontrolle der Reinitiation wird gewährleistet, dass die Intensität der Transkription kontinuierlich der Signalstärke von externen Stimuli angepasst wird. Somit wird die Gefahr einer auch nach der Entfernung des externen Signals anhaltenden und unerwünschten Transkription reduziert. Experimentelle wie auch mathematische Modelle sagen voraus, dass kontinuierliche Aktivierung und Inaktivierung der Stat-Proteine für ihre vollständige biologische Funktion unentbehrlich ist. Der molekulare Mechanismus des ständigen Zyklus ist nicht aufgeklärt. Wir schlagen vor, dass CDK8 nach Interferon-Behandlung das S727 von Stat1 phosphoryliert und auf diese Weise die Reinitiation der Transkription steuert. Diese Hypothese wird auch für andere Serin-phosphorylierte Stat-Proteine untersucht.

Wichtiger Schalter für Immunantwort identifiziert Der menschliche Körper hat komplexe Abwehrmechanismen entwickelt, um Infektionen durch Viren und Bakterien zu bekämpfen. Dazu zählt auch das Immunsystem, welches körperfremde Stoffe erkennt und beseitigt. In einem vom FWF-finanzierten Projekt ist es uns in Zusammenarbeit mit dem Team von Dylan Taatjes an der Universität Colorado gelungen, einen bisher unbekannten Schalter des Immunsystems zu identifizieren. Stellt unser Körper eine Infektion fest, wird in unseren Immunzellen sofort mit der Produktion von Botenstoffen begonnen. Diese sogenannten Zytokine aktivieren Proteine der STAT-Familie, die eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Immunreaktion des Körpers spielen. Sie stellen sicher, dass alle Schlüsselmoleküle der Immunantwort in genau der richtigen Menge produziert werden, um Viren oder Bakterien erfolgreich zu bekämpfen, ohne den Körper selbst zu schädigen. Vor vielen Jahren wurde festgestellt, dass STAT-Proteine nicht nur in der bereits bekannten Weise von Zytokinen reguliert werden, sondern auch durch einen neuartigen Mechanismus, der zur Markierung der STATs an einer bestimmten Stelle führt und eine Art molekularen Schalter darstellt. Wir konnten nun nach langer Suche diesen Schalter finden und genau beschreiben. Es handelt sich um das Protein CDK8 welches durch seine enzymatische Aktivität die STATs funktionell markiert, in dem es eine Phosphorylierung anhängt. Ohne CDK8 funktionieren die STATs nicht richtig und die Abwehr von Virusinfektionen ist beeinträchtigt. Diese bedeutende und überraschende Rolle von CDK8 macht das Protein als Angriffspunkt für die Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems interessant. Deshalb wird nun die Rolle von CDK8 bei diesen Krankheiten untersucht, um festzustellen, ob eine medikamentöse Blockade von CDK8 Menschen mit solchen Erkrankungen helfen kann. Die Ergebnisse der Studie wurden kürzlich im renommierten Fachjournal Immunity veröffentlicht.