Kontrolle von T-Zellaktivierung durch CD222

T Lymphozyten (T Zellen) spielen die zentrale Rolle im adaptiven Immunsystem, dem spezifischen Abwehrsystem höherer Lebewesen. Die effiziente Aktivierung der T Zellen für die Immunabwehr erfordert eine fein regulierte Interaktion von Rezeptoren der Plasmamembran mit extrazellulären Liganden und submembranen Signalmolekülen, um die erforderliche Produktion von Zytokinen, das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung auszulösen. Das Hauptziel dieses Projekts ist, die Rolle des Mannose-6-Phosphat/Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor II Rezeptors (M6P/IGF2R, CD222) in der Regulation der T Zellaktivierung zu erforschen. Die Hypothese, dass dieser Rezeptor in der Aktivierung der T Zelle beteiligt ist, entwickelte sich durch eine Reihe von Entdeckungen während unseres vorhergehenden FWF Projektes, im dem wir als Hauptziel erfolgreich die negativ-regulierende Funktion des M6P/IGF2R für die Zellmigration von Krebs- und Endothellzellen nachwiesen (1-4). Im Zuge dieses Projektes analysierten wir auch T Zellen und fanden, dass nach T Zellaktivierung die Expression des M6P/IGF2R auf der T Zelloberfläche hochreguliert wird. Weiters entdeckten wir, dass das Ausschalten des M6P/IGF2R durch RNS-Interferenz zu einer veränderten CD3 Oberflächenexpression führt und die Produktion des T Zellwachstumsfaktors Interleukin-2 völlig blockiert. Darüber hinaus erarbeiteten wir erste Hinweise, dass der M6P/IGF2R mit der für den frühen Ablauf der T Zellaktivierung unverzichtbaren Proteintyrosinkinase Lck interagiert sowie als Rezeptor für Laktoferrin, einem starken immunomodulatorischem Glykoprotein, fungiert. Nach unseren vorläufigen Daten ist somit der M6P/IGF2R in der Aktivierung der T Zelle auf verschiedenen Ebenen beteiligt: als Rezeptor, als Regulator für den Status der T Zelloberflächenexpression und als Komponente von intrazellulären Signalkaskaden für die Zytokinproduktion. Im Verlauf des eingereichten Projekts wollen wir die diesen Prozessen zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen und deren funktionelle Konsequenzen im Detail untersuchen. Dazu werden wir im Wesentlichen die beteiligten Moleküle in Versuchszellen ausschalten bzw. überexprimieren und diese Zellen mit immunobiochemischen, zellulär-funktionellen Untersuchungen, sowie mit Massenspektrometrie und ultrasensitiven bildgebenden Methoden analysieren. Da alle unsere bisherigen Daten darauf hinweisen, dass der M6P/IGF2R eine zentrale Komponente der T Zellaktivierung ist, sind wir überzeugt, dass unser Projekt ein tieferes Verständnis für die T Zell Signalwege und Proteininteraktionen liefern wird. Das Gesamtverständnis dieser Mechanismen ist Voraussetzung, um spezifische Therapiestrategien zu entwickeln, die ungewollte Immunantworten, welche bei Allergie, Autoimmunität, chronischer Entzündung oder post-transplantationalen Komplikationen auftreten, therapeutisch zu korrigieren.

Für die richtige Funktion von Proteinen, ist es wichtig, nicht nur deren Synthese, sondern auch die räumliche Verteilung in der Zelle zu steuern. Der Transport von Proteinen ist besonders im Bezug auf das menschliche Immunsystem wichtig, da professionelle Immunzellen einerseits prompt auf einen bestimmten Reiz, wie z.B. einen Krankheitserreger, reagieren müssen, andererseits müssen Reaktionen beendet werden, um unerwünschtes Gewebezerstörungen zu vermeiden. Das FWF-Projekt mit dem Titel The integral role of CD222 in T cell activation (P22908) enthüllte bisher unbekannte Mechanismen zur Steuerung des Proteintransports in zwei zentralen Immunzelltypen, nämlich T-Zellen und Makrophagen. Erstens haben wir festgestellt, dass der Kation-unabhängige Mannose-6-Phosphat / Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor 2-Rezeptor (M6P / IGF2R, CD222), einer der Hauptproteintransporter, die Verteilung von Kinase Lck, einer Schlüssel-Molekül der T-Zell-Aktivierung, steuert. T-Zellen gehören zum zentralen Arm des adaptiven Immunsystems. CD222 spielt über diese neue Funktion eine entscheidende Rolle bei der Regulation der T-Zell-Reaktion auf Antigene und steuert so die Immunität. Die zweite wichtige Erkenntnis dieses Projektes ergab sich im Hinblick auf Makrophagen, ein wichtiger zellulärer Zweig des angeborenen Immunsystems. Wir haben einen neuen Mechanismus der Efferozytose identifiziert - die Beseitigung apoptotischer Zellen durch Makrophagen, welches auch abhängig von intrazellulären Transportwegen ist. Dies ist essentiell während einer Entzündung, hat aber auch zur Erhaltung der Homöostase im Allgemeinen eine wesentliche Bedeutung. Des weiteren haben wir beleuchtet, wie dieser Prozess gesteuert wird. Dadurch vertieft dieses Projekt nicht nur unser Verständnis, wie unser Immunsystem funktioniert, sondern bietet auch mögliche diagnostische Ziele und Instrumente für die pharmakologische Modulation der Immunantwort durch spezifische Protein-Transportmechanismen.