Testen und Schätzen bei adaptiven Designs mit verblindeten und unverblindeten Interimanalysen.

Die Planung klinischer Studien erfordert zahlreiche Annahmen über Parameter, wie die Variabilität der Endpunkte, die Effektgrößen oder die Sicherheitsprofile der untersuchten Behandlungsmethoden. Oft ist nur wenig Information zu diesen Parametern vorhanden, sodass zuverlässige Schätzungen kaum möglich sind. Ein Lösungsansatz sind Versuchspläne, die eine Adaption des Studiendesigns nach einer Interimsanalyse vorsehen. Solche Studiendesigns erlauben, unbekannte Parameter in Interimsanalysen zu schätzen und danach die Studie entsprechend zu adaptieren. Adaptionen, die in der Literatur betrachtet wurden, sind etwa Anpassungen der Fallzahl sowie die Auswahl von Behandlungsmethoden oder Subgruppen. Wichtige Anforderungen bei der Anwendung adaptiver Designs in konfirmativen klinischen Studien sind die Kontrolle des Fehlers 1. Art sowie die valide Schätzung der Effektgrößen. Die potentiellen Auswirkungen von Designadaptionen auf die Integrität einer klinischen Studie hängen entscheidend von der Art der Interimsanalyse ab, insbesondere, ob sie auf verblindeten oder unverblindeten Daten basiert. Im Gegensatz zu unverblindeten Analysen bleibt bei verblindeten Interimsanalysen die individuelle Zuordnung der Behandlungen zu den Patienten unbekannt. Das Projekt hat zwei Ziele: Zum Einen werden wir den Einfluss von Adaptionen nach verblindeten Interimsanalysen auf die statistischen Eigenschaften von Hypothesentests und Konfidenzintervallen betrachten. Insbesondere werden wir untersuchen, inwieweit die allgemeine Perzeption, dass verblindete Interimsanalysen nur marginale Auswirkungen auf die Integrität einer Studie haben, berechtigt ist. Es wurde gezeigt, dass unter bestimmten Verteilungsannahmen und für bestimmte Adaptionsregeln verblindete Fallzahlanpassungen den Fehler 1. Art kaum beeinflussen. Jedoch ist wenig darüber bekannt, wie robust diese Resultate sind, wenn die Verteilungsannahmen nicht erfüllt sind oder allgemeinere Adaptionen, die über die bekannten Fallzahlanpassungsregeln hinaus gehen, durchgeführt werden. Eine weitere zentrale Frage, die wir untersuchen werden, ist der Einfluss verblindeter Fallzahlanpassungen auf die Eigenschaften von Punktschätzern und Konfidenzintervallen. Der zweite Schwerpunkt des Projekts ist die Entwicklung neuer Testverfahren und Konfidenzintervalle für Versuchspläne mit verblindeten und unverblindeten Interimanalysen, für die die Kontrolle des Fehlers 1. Art analytisch gezeigt werden kann. Für adaptive Designs mit unverblindeten Interimsanalysen, bei denen multiple Hypothesen getestet werden werden wir unsere Arbeiten über einstufige multiple Testverfahren, die auf gewichteten Graphen basieren, auf adaptive multiple Tests erweitern. Diese Methodologie erlaubt, adaptive (parallele) "Gatekeeping Prozeduren" zu konstruieren. Diese haben zum Beispiel Anwendungen in klinischen Studien mit multiplen Behandlungsgruppen, Endpunkten, und/oder Subgruppen, in denen eine Behandlungsgruppe in einer Interimsanalyse ausgewählt wird. Weiters werden wir simultane Konfidenzintervalle für diese Testprozeduren entwickeln.

In herkömmlichen klinischen Studien zur Prüfung neuer Therapien werden oft über mehrere Jahre Patienten rekrutiert, die Ergebnisse aber nur am Ende analysiert. Dagegen erlauben adaptive Studiendesigns die Durchführung von Zwischenanalysen und die Anpassung des Versuchsplans basierend auf Zwischenresultaten. So kann etwa die Anzahl der zu rekrutierenden Patienten bei Bedarf erhöht oder ein Behandlungsarm mit geringem Behandlungserfolg frühzeitig beendet werden. Eine wichtige Anwendung ist auch die Entwicklung von personalisierten Therapien. In adaptiven Studiendesigns können dabei Subgruppen von Patienten, bei denen die Behandlung keine Wirksamkeit zeigt, von der Rekrutierung frühzeitig ausgeschlossen werden. Eine große Herausforderung ist die korrekte statistische Analyse der Daten, die in solchen adaptiven Studien gewonnen werden. Wichtige Anforderungen sind unter anderem die Kontrolle der Falsch-Positiv-Rate bei statistischen Tests zur Vermeidung der irrtümlichen Zulassung unwirksamer Therapien, sowie die verlässliche Schätzung der Größe des Behandlungseffekts. Im ersten Teil des Projekts untersuchten wir die Robustheit von adaptiven Designs und identifizierten Szenarien, in denen die Studienergebnisse durch Adaptionen und die Verwendung von herkömmlichen Analysemethoden verfälscht werden und deshalb unzutreffende Schlüsse über die Behandlungseffekte der untersuchten Therapien gezogen werden könnten. Insbesondere wurde kritisch hinterfragt, inwieweit die allgemeine Meinung, dass verblindete Zwischenanalysen (bei denen die individuelle Zuordnung der Behandlungen zu den Patienten unbekannt bleibt) nur marginale Auswirkungen auf die Integrität einer Studie haben, auch tatsächlich berechtigt ist. Dazu identifizierten wir Beispiele, wo Adaptionen in verblindeten Zwischenanalysen eine substantielle Verfälschung von Studienresultaten verursachen können und geben Bedingungen an, wann verblindete Analysen keinen negativen Einfluss auf die Aussagekraft der Studie haben. In einem nächsten Schritt entwickelten wir neue, robuste Analysemethoden für adaptive Studiendesigns mit verblindeten und unverblindeten Zwischenanalysen, die trotz datenabhängiger Anpassungen des Studiendesigns, eine valide Interpretation der Daten ermöglichen. Ein Schwerpunkt waren dabei Studien, bei denen mehrere Fragen gleichzeitig untersucht werden, wie Studien mit mehreren Behandlungsarmen oder Patientengruppen. Die Projektergebnisse erweitern die Möglichkeiten der Analyse und Evaluierung adaptiver Studien und sind für die klinische Forschung und die Zulassung neuer Therapien durch Regulierungsbehörden von großer Relevanz.