Identifizierung von Biomarkern aus zirkulierenden Tumorzellen
Identification of biomarkers from circulating tumor cells
Wissenschaftsdisziplinen
Klinische Medizin (30%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (70%)
Keywords
-
Biomarker,
Non-Invasive Disease Monitoring,
Circulating Tumor Cells,
Plasma-Dna,
Colon Cancer,
Prostate Cancer
Krebserkrankungen stellen ein erhebliches gesundheitliches und ökonomisches Gesundheitsproblem dar. Obwohl in den letzten Jahren deutliche Verbesserungen für viele Therapieformen erreicht werden konnten, kann nach wie vor das individuelle Ansprechen auf eine bestimmte Therapie oder die Rezidivrate nicht genau im Voraus bestimmt werden. Zurzeit basiert die Abschätzung der Prognose hauptsächlich auf klinischen und histopathologischen Parametern, die relativ wenige Informationen über das individuelle Therapieansprechen liefern. Aus diesen Gründen gibt es intensive Bemühungen, neue Proteine oder genetische Marker zu identifizieren, die die Prognose besser bestimmen und prädiktive Aussagen zum Therapieansprechen erlauben können. Auch wenn in den letzten Jahren einige prognostische und prädiktive Biomarker identifiziert wurden, bleibt die Frage, wie diese Marker seriell und longitudinal während des Krankheitsverlaufes überwacht werden können. Dies ist besonders für genetische Marker von hoher Relevanz, da sich ein Tumorgenom unter Therapie und neuen Selektionsdrücken ändern kann. Diesbezüglich sind besonders nicht-invasive Verfahren, wie die Analyse zirkulierender Tumorzellen (engl.: circulating tumor cells [CTCs]) sehr vielversprechend, weil Blut leicht zugänglich ist. Trotz zahlreicher Anstrengungen wird die Routineanalyse von CTCs durch essentielle Fragen eingeschränkt, beispielsweise wie ein Maximum an Informationen über das Genom dieser Zellen erhalten werden kann. Wir wollen unsere hochauflösenden Einzelzell-Techniken, wie Whole-Genome Amplifikationsstrategien, Array-Techniken, Next- Generation Sequencing und Bioinformatik für eine detaillierte Charakterisierung des Genoms von CTCs einsetzen. Dieses Methodenspektrum wird an Material von Patienten mit metastasiertem Prostata- und kolorektalen Karzinomen eingesetzt. Als Ergebnis erwarten wir die Etablierung einer Strategie, die eine Voraussetzung für den zukünftigen Einsatz von CTCs als prognostische und prädiktive Marker sein wird.
Krebserkrankungen stellen ein erhebliches gesundheitliches und ökonomisches Gesundheitsproblem dar. Obwohl in den letzten Jahren deutliche Verbesserungen für viele Therapieformen erreicht werden konnten, kann nach wie vor das individuelle Ansprechen auf eine bestimmte Therapie oder die Rezidivrate nicht genau im Voraus bestimmt werden. Zurzeit basiert die Abschätzung der Prognose hauptsächlich auf klinischen und histopathologischen Parametern, die relativ wenige Informationen über das individuelle Therapieansprechen liefern. Aus diesen Gründen gibt es intensive Bemühungen, neue Biomarker zu identifizieren, die die Prognose besser bestimmen und prädiktive Aussagen zum Therapieansprechen erlauben können. Auch wenn in den letzten Jahren einige prognostische und prädiktive Biomarker identifiziert wurden, bleibt die Frage, wie diese Marker seriell und longitudinal während des Krankheitsverlaufes überwacht werden können. Dies ist besonders für genetische Marker von hoher Relevanz, da sich ein Tumorgenom unter Therapie und neuen Selektionsdrücken ändern kann. Diesbezüglich sind besonders nicht-invasive Verfahren, wie die Analyse zirkulierender Tumorzellen (engl.: circulating tumor cells [CTCs]) oder zirkulierender Tumor-DNA (engl.: circulating tumor DNA [ctDNA]) sehr vielversprechend, weil Blut leicht zugänglich ist. Weil CTCs und ctDNA Stellvertreter des Tumorgenoms im Blut sind, werden sie auch häufig als flüssige Biopsien (liquid biopsies) bezeichnet. Bei der Routineanalyse von liquid biopsies stellt sich die Frage, wie am besten ein Maximum an Informationen über das Tumorgenom gewonnen werden kann. In unserem Projekt haben wir hochauflösenden Einzelzell-Techniken, die zum großen Teil aus neuen Sequenzierverfahren (Next-Generation Sequencing) und bioinformatischen Aufarbeitungen bestehen, für eine detaillierte Charakterisierung des Genoms von CTCs entwickelt. Ein Ergebnis war, dass bei einer Form eines Gehirntumors, dem Glioblastom, von dem vermutet worden war, dass es sich nur innerhalb des Gehirns ausbreiten kann, auch CTCs im Blut von Patienten nachgewiesen werden können, was die Sicht auf die Biologie dieser Erkrankung verändert hat. Weiters konnten wir zeigen, dass CTCs sehr heterogen sind, dass sich aber sogenannte CTC-spezifische Veränderungen im Tumorgenom auf subklonaler Ebene doch noch nachweisen lassen. Zusammen mit ctDNA Analysen wiesen wir spezifische Veränderungen nach, die die Entwicklung einer Resistenz gegen eine verabreichte Therapie anzeigten, häufig sogar bevor die Resistenzentwicklung klinisch evident wurde. Zusammenfassend haben wir Strategien für liquid biopsy Analysen etabliert, die eine Voraussetzung für den zukünftigen Einsatz als prognostische und prädiktive Marker sein werden.
Research Output
- 2551 Zitationen
- 15 Publikationen
-
2016
Titel Whole-genome plasma sequencing reveals focal amplifications as a driving force in metastatic prostate cancer DOI 10.1038/ncomms12008 Typ Journal Article Autor Ulz P Journal Nature Communications Seiten 12008 Link Publikation -
2015
Titel Rapid Identification of Plasma DNA Samples with Increased ctDNA Levels by a Modified FAST-SeqS Approach DOI 10.1373/clinchem.2014.234286 Typ Journal Article Autor Belic J Journal Clinical Chemistry Seiten 838-849 Link Publikation -
2016
Titel Co-occurrence of MYC amplification and TP53 mutations in human cancer DOI 10.1038/ng.3468 Typ Journal Article Autor Ulz P Journal Nature Genetics Seiten 104-106 -
2015
Titel Telomerase abrogates aneuploidy-induced telomere replication stress, senescence and cell depletion DOI 10.15252/embj.201490070 Typ Journal Article Autor Meena J Journal The EMBO Journal Seiten 1371-1384 Link Publikation -
2017
Titel Erratum To: Telomerase abrogates aneuploidy-induced telomere replication stress, senescence and cell depletion DOI 10.15252/embj.201797470 Typ Journal Article Autor Meena J Journal The EMBO Journal Seiten 2922-2924 Link Publikation -
2015
Titel Non-invasive detection of genome-wide somatic copy number alterations by liquid biopsies DOI 10.1016/j.molonc.2015.12.004 Typ Journal Article Autor Heitzer E Journal Molecular Oncology Seiten 494-502 Link Publikation -
2015
Titel The biology of circulating tumor cells DOI 10.1038/onc.2015.192 Typ Journal Article Autor Pantel K Journal Oncogene Seiten 1216-1224 -
2014
Titel Changes in Colorectal Carcinoma Genomes under Anti-EGFR Therapy Identified by Whole-Genome Plasma DNA Sequencing DOI 10.1371/journal.pgen.1004271 Typ Journal Article Autor Mohan S Journal PLoS Genetics Link Publikation -
2013
Titel Single-cell analysis: toward the clinic DOI 10.1186/gm478 Typ Journal Article Autor Speicher M Journal Genome Medicine Seiten 74 Link Publikation -
2013
Titel Circulating tumor cells and DNA as liquid biopsies DOI 10.1186/gm477 Typ Journal Article Autor Heitzer E Journal Genome Medicine Seiten 73 Link Publikation -
2013
Titel Tumor-associated copy number changes in the circulation of patients with prostate cancer identified through whole-genome sequencing DOI 10.1186/gm434 Typ Journal Article Autor Heitzer E Journal Genome Medicine Seiten 30 Link Publikation -
2013
Titel Complex Tumor Genomes Inferred from Single Circulating Tumor Cells by Array-CGH and Next-Generation Sequencing DOI 10.1158/0008-5472.can-12-4140 Typ Journal Article Autor Heitzer E Journal Cancer Research Seiten 2965-2975 Link Publikation -
2014
Titel Tumor signatures in the blood DOI 10.1038/nbt.2897 Typ Journal Article Autor Speicher M Journal Nature Biotechnology Seiten 441-443 -
2014
Titel The dynamic range of circulating tumor DNA in metastatic breast cancer DOI 10.1186/s13058-014-0421-y Typ Journal Article Autor Heidary M Journal Breast Cancer Research Seiten 421 Link Publikation -
2014
Titel Hematogenous dissemination of glioblastoma multiforme DOI 10.1126/scitranslmed.3009095 Typ Journal Article Autor Müller C Journal Science Translational Medicine