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Identifizierung von Biomarkern aus zirkulierenden Tumorzellen

Identification of biomarkers from circulating tumor cells

Michael Speicher (ORCID: 0000-0003-0105-955X)
  • Grant-DOI 10.55776/P23284
  • Förderprogramm Einzelprojekte
  • Status beendet
  • Projektbeginn 01.10.2011
  • Projektende 30.11.2014
  • Bewilligungssumme 268.233 €
  • Projekt-Website
  • E-Mail

Wissenschaftsdisziplinen

Klinische Medizin (30%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (70%)

Keywords

    Biomarker, Non-Invasive Disease Monitoring, Circulating Tumor Cells, Plasma-Dna, Colon Cancer, Prostate Cancer

Abstract Endbericht

Krebserkrankungen stellen ein erhebliches gesundheitliches und ökonomisches Gesundheitsproblem dar. Obwohl in den letzten Jahren deutliche Verbesserungen für viele Therapieformen erreicht werden konnten, kann nach wie vor das individuelle Ansprechen auf eine bestimmte Therapie oder die Rezidivrate nicht genau im Voraus bestimmt werden. Zurzeit basiert die Abschätzung der Prognose hauptsächlich auf klinischen und histopathologischen Parametern, die relativ wenige Informationen über das individuelle Therapieansprechen liefern. Aus diesen Gründen gibt es intensive Bemühungen, neue Proteine oder genetische Marker zu identifizieren, die die Prognose besser bestimmen und prädiktive Aussagen zum Therapieansprechen erlauben können. Auch wenn in den letzten Jahren einige prognostische und prädiktive Biomarker identifiziert wurden, bleibt die Frage, wie diese Marker seriell und longitudinal während des Krankheitsverlaufes überwacht werden können. Dies ist besonders für genetische Marker von hoher Relevanz, da sich ein Tumorgenom unter Therapie und neuen Selektionsdrücken ändern kann. Diesbezüglich sind besonders nicht-invasive Verfahren, wie die Analyse zirkulierender Tumorzellen (engl.: circulating tumor cells [CTCs]) sehr vielversprechend, weil Blut leicht zugänglich ist. Trotz zahlreicher Anstrengungen wird die Routineanalyse von CTCs durch essentielle Fragen eingeschränkt, beispielsweise wie ein Maximum an Informationen über das Genom dieser Zellen erhalten werden kann. Wir wollen unsere hochauflösenden Einzelzell-Techniken, wie Whole-Genome Amplifikationsstrategien, Array-Techniken, Next- Generation Sequencing und Bioinformatik für eine detaillierte Charakterisierung des Genoms von CTCs einsetzen. Dieses Methodenspektrum wird an Material von Patienten mit metastasiertem Prostata- und kolorektalen Karzinomen eingesetzt. Als Ergebnis erwarten wir die Etablierung einer Strategie, die eine Voraussetzung für den zukünftigen Einsatz von CTCs als prognostische und prädiktive Marker sein wird.

Krebserkrankungen stellen ein erhebliches gesundheitliches und ökonomisches Gesundheitsproblem dar. Obwohl in den letzten Jahren deutliche Verbesserungen für viele Therapieformen erreicht werden konnten, kann nach wie vor das individuelle Ansprechen auf eine bestimmte Therapie oder die Rezidivrate nicht genau im Voraus bestimmt werden. Zurzeit basiert die Abschätzung der Prognose hauptsächlich auf klinischen und histopathologischen Parametern, die relativ wenige Informationen über das individuelle Therapieansprechen liefern. Aus diesen Gründen gibt es intensive Bemühungen, neue Biomarker zu identifizieren, die die Prognose besser bestimmen und prädiktive Aussagen zum Therapieansprechen erlauben können. Auch wenn in den letzten Jahren einige prognostische und prädiktive Biomarker identifiziert wurden, bleibt die Frage, wie diese Marker seriell und longitudinal während des Krankheitsverlaufes überwacht werden können. Dies ist besonders für genetische Marker von hoher Relevanz, da sich ein Tumorgenom unter Therapie und neuen Selektionsdrücken ändern kann. Diesbezüglich sind besonders nicht-invasive Verfahren, wie die Analyse zirkulierender Tumorzellen (engl.: circulating tumor cells [CTCs]) oder zirkulierender Tumor-DNA (engl.: circulating tumor DNA [ctDNA]) sehr vielversprechend, weil Blut leicht zugänglich ist. Weil CTCs und ctDNA Stellvertreter des Tumorgenoms im Blut sind, werden sie auch häufig als flüssige Biopsien (liquid biopsies) bezeichnet. Bei der Routineanalyse von liquid biopsies stellt sich die Frage, wie am besten ein Maximum an Informationen über das Tumorgenom gewonnen werden kann. In unserem Projekt haben wir hochauflösenden Einzelzell-Techniken, die zum großen Teil aus neuen Sequenzierverfahren (Next-Generation Sequencing) und bioinformatischen Aufarbeitungen bestehen, für eine detaillierte Charakterisierung des Genoms von CTCs entwickelt. Ein Ergebnis war, dass bei einer Form eines Gehirntumors, dem Glioblastom, von dem vermutet worden war, dass es sich nur innerhalb des Gehirns ausbreiten kann, auch CTCs im Blut von Patienten nachgewiesen werden können, was die Sicht auf die Biologie dieser Erkrankung verändert hat. Weiters konnten wir zeigen, dass CTCs sehr heterogen sind, dass sich aber sogenannte CTC-spezifische Veränderungen im Tumorgenom auf subklonaler Ebene doch noch nachweisen lassen. Zusammen mit ctDNA Analysen wiesen wir spezifische Veränderungen nach, die die Entwicklung einer Resistenz gegen eine verabreichte Therapie anzeigten, häufig sogar bevor die Resistenzentwicklung klinisch evident wurde. Zusammenfassend haben wir Strategien für liquid biopsy Analysen etabliert, die eine Voraussetzung für den zukünftigen Einsatz als prognostische und prädiktive Marker sein werden.

Forschungsstätte(n)
  • Medizinische Universität Graz - 100%

Research Output

  • 2551 Zitationen
  • 15 Publikationen
Publikationen
  • 2016
    Titel Co-occurrence of MYC amplification and TP53 mutations in human cancer
    DOI 10.1038/ng.3468
    Typ Journal Article
    Autor Ulz P
    Journal Nature Genetics
    Seiten 104-106
  • 2014
    Titel Hematogenous dissemination of glioblastoma multiforme
    DOI 10.1126/scitranslmed.3009095
    Typ Journal Article
    Autor Müller C
    Journal Science Translational Medicine
  • 2017
    Titel Erratum To: Telomerase abrogates aneuploidy-induced telomere replication stress, senescence and cell depletion
    DOI 10.15252/embj.201797470
    Typ Journal Article
    Autor Meena J
    Journal The EMBO Journal
    Seiten 2922-2924
    Link Publikation
  • 2016
    Titel Whole-genome plasma sequencing reveals focal amplifications as a driving force in metastatic prostate cancer
    DOI 10.1038/ncomms12008
    Typ Journal Article
    Autor Ulz P
    Journal Nature Communications
    Seiten 12008
    Link Publikation
  • 2013
    Titel Circulating tumor cells and DNA as liquid biopsies
    DOI 10.1186/gm477
    Typ Journal Article
    Autor Heitzer E
    Journal Genome Medicine
    Seiten 73
    Link Publikation
  • 2014
    Titel The dynamic range of circulating tumor DNA in metastatic breast cancer
    DOI 10.1186/s13058-014-0421-y
    Typ Journal Article
    Autor Heidary M
    Journal Breast Cancer Research
    Seiten 421
    Link Publikation
  • 2014
    Titel Tumor signatures in the blood
    DOI 10.1038/nbt.2897
    Typ Journal Article
    Autor Speicher M
    Journal Nature Biotechnology
    Seiten 441-443
  • 2014
    Titel Changes in Colorectal Carcinoma Genomes under Anti-EGFR Therapy Identified by Whole-Genome Plasma DNA Sequencing
    DOI 10.1371/journal.pgen.1004271
    Typ Journal Article
    Autor Mohan S
    Journal PLoS Genetics
    Link Publikation
  • 2013
    Titel Complex Tumor Genomes Inferred from Single Circulating Tumor Cells by Array-CGH and Next-Generation Sequencing
    DOI 10.1158/0008-5472.can-12-4140
    Typ Journal Article
    Autor Heitzer E
    Journal Cancer Research
    Seiten 2965-2975
    Link Publikation
  • 2013
    Titel Tumor-associated copy number changes in the circulation of patients with prostate cancer identified through whole-genome sequencing
    DOI 10.1186/gm434
    Typ Journal Article
    Autor Heitzer E
    Journal Genome Medicine
    Seiten 30
    Link Publikation
  • 2013
    Titel Single-cell analysis: toward the clinic
    DOI 10.1186/gm478
    Typ Journal Article
    Autor Speicher M
    Journal Genome Medicine
    Seiten 74
    Link Publikation
  • 2015
    Titel Non-invasive detection of genome-wide somatic copy number alterations by liquid biopsies
    DOI 10.1016/j.molonc.2015.12.004
    Typ Journal Article
    Autor Heitzer E
    Journal Molecular Oncology
    Seiten 494-502
    Link Publikation
  • 2015
    Titel Rapid Identification of Plasma DNA Samples with Increased ctDNA Levels by a Modified FAST-SeqS Approach
    DOI 10.1373/clinchem.2014.234286
    Typ Journal Article
    Autor Belic J
    Journal Clinical Chemistry
    Seiten 838-849
    Link Publikation
  • 2015
    Titel Telomerase abrogates aneuploidy-induced telomere replication stress, senescence and cell depletion
    DOI 10.15252/embj.201490070
    Typ Journal Article
    Autor Meena J
    Journal The EMBO Journal
    Seiten 1371-1384
    Link Publikation
  • 2015
    Titel The biology of circulating tumor cells
    DOI 10.1038/onc.2015.192
    Typ Journal Article
    Autor Pantel K
    Journal Oncogene
    Seiten 1216-1224

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