Thyreomimetika und Statine: Einfluß auf Reversen Cholesterintransport & Atherosklerose

Atherosklerose stellt in den westlichen Industrienationen nach wie vor die Todesursache Nr. 1 dar, und Hypercholesterinämie ist ein wesentlicher Risikofaktor für deren Entwicklung. Aktuell sind Statine der Standard für die Behandlung von Hypercholesterinämie. Jedoch kann damit der empfohlene LDL Cholesterin Zielwert von = 70 mg/dl nicht in allen Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko erreicht werden. Daher ist die Suche nach alternativen und/oder additiven pharmakologischen Ansätzen von größter Wichtigkeit. Im Tiermodell konnte bisher gezeigt werden, daß Leber-selektive Thyreomimetika (TM) Plasmacholesterin senken; wohl am vielversprechendsten ist, daß TM ähnliche Effekte auch im Menschen aufweisen. Im Menschen bewirkte die Therapie mit dem TM Eprotirome eine signifikante Senkung von LDL Cholesterin, und senkte es in Kombination mit Statinen um weitere 30% (N Engl J Med. 2010 Mar 11;362(10):906-16). Unsere Forschungsgruppe konnte als erste zeigen, daß TM im Tiermodell die Bildung von Atherosklerose hemmen. Bisher dachte man, daß TM v.a. durch die Hochregulation des hepatischen LDL Rezeptors Cholesterin-senkend wirken. Überraschenderweise hatten TM in unseren Versuchen mit apoE Knockout Mäusen sowohl LDL Cholesterin gesenkt, als auch vor Atherosklerose geschützt, ohne jedoch die Expression des hepatischen LDL Rezeptors zu beeinflussen. Hingegen fanden wir eine Hochregulation von hepatischem CYP7A1 und ABCG5/G8, denen eine wichtige Rolle in der Gallensäurebildung und in der biliären Sekretion von Sterolen zugesprochen wird. Zudem wurde kürzlich gezeigt, daß TM die hepatische Expression von ABCB11 hochregulieren, welches für die Geschwindigkeit des Gallensäureflusses bestimmend ist. Diese Daten lassen auf eine zentrale Lipid-senkende Wirkung von TM durch die Aktivierung des biliären Metabolismus von Sterolen schließen; jedoch wurde dies bisher noch nicht untersucht. Die Tatsache, daß Eprotirome in Kombination mit Statinen das LDL-Cholesterin im Menschen weiter senkt als einzeln verabreicht, legt eine additive Wirkungsweise für diese zwei Substanzklassen nahe; jedoch wurde dies bisher noch nicht untersucht. Wir planen, den Einfluß von Eprotirome auf den biliären Metabolismus von Sterolen in CYP7A1, ABCG5/G8 and ABCB11 Knockout Mäusen zu untersuchen. Neben der standardmäßigen Cholesterinbestimmung in Plasma und Gewebe der Tiere werden wir den Reversen Cholesterintransport analysieren (Messung von [3H]-Cholesterin in Plasma, Leber und Faeces über 48 h nach i.p. Injektion von [3H]- Cholesterin - beladenen Makrophagen), da dies weitere Einblicke in die Kinetik von Cholesterin in TM- behandelten Mäusen gewährt. Wir planen auch, Atherosklerose-Studien in apoE Knockout Mäusen durchzuführen, die Eprotirome zusammen mit Atorvastatin erhalten. Derzeit ist es nicht möglich vorauszusagen, ob TM die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Menschen günstig beeinflussen werden. Dennoch legen die Daten aus unseren Tierversuchen eine atheroprotektive Wirkung für TM nahe. Unsere Experimente werden helfen, die Cholesterin-senkenden Mechanismen von TM besser zu verstehen, und mögliche atheroprotektive Effekte in Kombination mit Statinen vorauszusagen.

Nach wie vor ist Arteriosklerose und dessen Folgekrankheiten in den westlichen Industrienationen die häufigste Todesursache. Die Therapie mit Statinen, welche die körpereigene Produktion von Cholesterin in der Leber hemmen, gilt immer noch als Goldstandard bei erhöhtem Cholesterinspiegel und dient der Senkung des Arterioskleroserisikos. Trotzdem wird nicht bei allen Risikopatienten das gewünschte Maß der Cholesterinsenkung erreicht, weshalb die Suche nach neuen bzw. zusätzlichen Behandlungsmöglichkeiten fortgesetzt wird. Es konnte gezeigt werden, dass Schilddrüsenhormone einen positiven Einfluss auf den Cholesterinspiegel haben. Jedoch können diese aufgrund ihrer schädlichen Nebenwirkungen am Herzen nicht zu therapeutischen Zwecken genutzt werden. In dieser Studie wurde nun die neu entwickelte Substanz Eprotirom, die dem körpereigenen Schilddrüsenhormon sehr ähnelt, jedoch keinen schädlichen Einfluss auf das Herz hat, auf seine Wirksamkeit hin untersucht. In ersten Studien an Mensch und Tier konnten bereits positive Wirkungen von Eprotirom auf den Cholesterinstoffwechsel festgestellt werden. In dieser Arbeit sollte nun geklärt werden, ob eine Kombinationstherapie von Statinen und Eprotirom zusätzlich einen positiven Effekt herbeiführt und die alleinigen Effekte einer Statintherapie übertreffen. Hierfür wurden Mäuse mit einer cholesterinreichen Diät gefüttert und entweder gar nicht, nur mit Statinen bzw. nur mit Eprotirom, oder mit der Kombination aus beiden behandelt. Es zeigte sich, dass Eprotirom das sog. gute HDL Cholesterin positiv beeinflusst, allerdings weder in der Mono- noch in der Kombinationstherapie mit Statinen einen hemmenden Effekt auf die Entstehung von Arteriosklerose hatte. Leider zeigten mittlerweile veröffentlichte Studien, dass diese Substanz in Langzeitstudien Gelenksschäden bei Tieren und Leberschäden bei Menschen verursachen können, womit dessen weitere Entwicklung gestoppt wurde. Unsere Arbeit ist aus sozioökonomischer Sicht insofern interessant, als dass damit erstmals gezeigt werden konnte, dass Eprotirom wahrscheinlich auch keinen Benefit hinsichtlich der Arteriosklerose haben würde, und somit zur Vorbeugung von Herzinfarkt und Schlaganfall unbrauchbar ist. Da wir in unseren früheren Studien zeigen konnten, dass ähnliche Präparate sehr wohl eine drastische Hemmung von Arteriosklerose aufweisen, hoffen wir auf die Entwicklung besserer Substanzen für die Anwendung im Menschen, mit dem Ziel eine neue Substanz im Kampf gegen Herzinfarkt und Schlaganfall zu etablieren.