Die Rolle von Cbl-b für die Funktion von NK Zellen

Bösartige Zellen entziehen sich der Immunantwort (Immunescape). Die stellt eines der größten Hindernisse für die Induktion einer effektiven anti-tumoralen Immunantwort dar. NK Zellen spielen eine kritische Rolle in der immunologischen Überwachung von Tumorzellen und stellen daher eine hoch interessante Zellpopulation für experimentelle Therapieansätze (z.B. adoptivem Zelltransfer) dar. Die therapeutische Effektivität von transferierten Immunzellen wird primär durch hemmende Milieueinflüsse im Tumor, wie beispielsweise TGF-ß und regulatorische T Zellen (Treg), limitiert. Daher stellen Strategien, welche Resistenz gegenüber solch hemmenden Einflüssen induzieren, einen vielversprechenden Ansatz dar. Die E3 Ubiquitin Ligase Cbl-b ist ein zentraler Regulator der Aktivierungsschwelle von T Zellen. Passend hierzu sind cblb-defiziente T Zellen hyperaktiv und in Ihrer Aktivierung von Ko-Stimulation unabhängig. Eigene Daten zeigen, dass Cbl-b auch in NK Zellen hoch exprimiert ist. Die Expression von Cbl-b in NK Zellen spielt eine wichtige funktionelle Rolle, da die Tumor- Abstoßung cblb-defizienter Tiere durch Depletion von NK Zellen komplett aufgehoben wird. Zudem sind isolierte NK Zellen von cblb-defizienten Tieren hyperaktiv und zumindest partiell resistent gegenüber den hemmenden Effekten von TGF-ß. Des weiteren zeigt sich nach eine siRNA-vermitteltem knockdown von Cbl-b in der humanen NKL Zell-Linie eine gesteigerte zytotoxische Aktivität. Trotz der wichtigen funktionellen Rolle von Cbl-b in NK Zellen ist jedoch die Frequenz von CD3+NK1.1+DX5+ NK Zellen in cblb-defizienten Mäusen vermindert. Dies könnte auf eine gegensätzliche Rolle von Cbl-b in der NK Zell Entwicklung gegenüber der Regulation der NK Zell Funktion hinweisen. Erste Ergebnisse eines in vitro Ubiquitinilierungs-Substrat Screens identifizierten die TAM Rezeptor Familie als wichtigstes Cbl-b Substrat, wobei TAM Rezeptoren bereits mit NK Zell Funktion in Zusammenhang gebracht wurden. Ziel des hier vorgestellten Projekts ist die funktionelle Rolle von Cbl-b und seinen Substraten in der Regulation der NK Zell Funktion und Entwicklung zu charakterisieren. Ein besonderes Augenmerk gilt dabei der Regulation der Sensitivität von NK Zellen gegenüber TGF-ß und den Treg. So soll geklärt werden, ob NK Zellen durch eine Modulation von Cbl-b resistent gegenüber den in Tumorgeweben vorherrschenden immunsuppressiven Milieueinflüssen gemacht werden können. Diese Studie soll damit die Grundlage bilden für die Entwicklung neuartiger Therapiestrategien mittels adoptivem Transfer von hyperaktiven NK oder LAK Zellen zur Behandlung maligner Erkrankungen.