Die Rolle von oxidativem Stress in viraler Hepatitis

Virale Hepatitis Erkrankungen stellen eine der großen Herausforderungen für die Gesundheit dar und mehr als halben Milliarde Menschen sind mit dem Hepatitis B Virus (HBC) oder Hepatitis C Virus (HCV) infiziert. Die Pathogenese und der klinische Verlauf sind sehr komplex und werden durch die Interaktionen von Wirts- und Virusfaktoren bestimmt. Virus-induzierter oxidativer Streß spielt eine wichtige Rolle bei Hepatitis. Der Wirtsorganismus besitzt dagegen verschiedene anti-oxidative Schutzmechanismen, jedoch ist wenig über deren individuelle Beteiligung in der Pathogenese von viraler Hepatitis bekannt. In diesem Projekt wollen wir die funktionelle Rolle von mehren Genen, die im antioxidativen Haushalt beteiligt sind, in viraler Hepatitis untersuchen. Wir verwenden hierbei das hochgeschätzte Lymphozytären Choriomeningitis Virus (LCMV) Mausmodell, welches in den letzten 80 Jahren zu bahnbrechenden Erkenntnisse für die Immunologie und Pathogen-Wirtsstudien und sogar zu zwei Nobelpreisen geführt hat. Das LCMV Modell bietet große experimentelle Flexibilität und ist gleichzeitig von pathophysiologischer Relevanz für humane Infektionskrankheiten. Die Ergebnisse dieses Projektes sollen zu einem verbesserten Verständnis darüber beitragen, wie virus-induzierter oxidativer Streß zu Leberschaden führt. Dabei erzielte Fortschritte könnten große translationelle Bedeutung für die Behandlung der vielen HBV und HCV Patienten haben.

Virale Hepatitis stellt ein globales Gesundheitsproblem dar und betrifft mehr als 500 Millionen weltweit. Die molekularen Mechanismen, wie es dabei zur Schädigung der Leber kommt, sind noch unklar und werden von einem komplexen Interaktionsnetzwerk von Virus und Wirt beeinflusst. Zur Bekämpfung von Virusinfektionen hat der Wirtsorganismus ein ausgeklügeltes Immunsystem zur Verfügung. In der frühen Phase der Infektion wird dabei ein potentes antivirales Molekül namens Typ I Interferon (IFN-I) gebildet, welches die Verbreitung des Virus einschränken soll. Gleichzeitig hat IFN-I jedoch viele andere pleiotrope Effekte, von denen viele noch ungenügend verstanden sind und weitere Überraschungen enthalten. In der vorliegenden Studie im renommierten Magazin Immunity hat die Forschungsgruppe von Andreas Bergthaler am CeMM zusammen mit anderen internationalen Kollaborationspartern einen neuen Effekt von IFN-I entdeckt, der einen wichtigen Mechanismus der Lebergewebsschädigung aufdeckt. Unerwarteterweise hat sich dabei herausgestellt, dass IFN-I den oxidativen Stress in Leberzellen erhöht. Oxidativer Streß entsteht, wenn der oxidative Metabolismus der Zelle zu einer Ansammlung von hochreaktiven Sauerstoffradikalen führt, welche nur ungenügend von antioxidativen Mechanismen neutralisiert werden. Diese Studie zeigt, wie IFN-I zur Erhöhung von oxidativem Stress führt und wie dies in weiterer Folge zu einer Schädigung der Leberzellen führt. Die schädigenden Effekte von IFN-I werden durch das antioxidative Enzym Superoxiddismutase 1 reduziert, dessen Expression jedoch selbst durch IFN-I blockiert wird. Diese Resultate deuten darauf hin, dass IFN-I induzierter oxidativer Stress ein wichtiger Mediator von Leberschädigung in viraler Hepatitis ist. Diese Studie zeigt eine neue Verbindung zwischen dem antiviralen IFN-I Molekül und oxidativem Metabolismus. Sie trägt damit zu einem besseren Verständnis der komplexen molekularen Mechanismen bei, die bei das Lebergewebe schädigenden Prozessen beteiligt sind. Diese Prozesse spielen wahrscheinlich auch eine Rolle in anderen Erkrankungen mit erhöhten IFN-I Werten. Die weitere Forschung zielt darauf ab, die vorteilhaften als auch schädigende Wirkung von IFN-I besser zu verstehen. Dies könnte zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zum Schutz vor Infektions- und Entzündungserkrankungen führen.