Oxidative Gewebeschädigung und Neurodegeneration in Multipler Sklerose

Die multiple Sklerose ist eine chronische entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die zu fokalen Entmarkungsherden und einer Degeneration von Nervenzellen und deren Fortsätzen führt. Die Mechanismen der Gewebeschädigung in MS Läsionen sind gegenwärtig ungeklärt. Wir konnten in früheren Arbeiten zeigen, dass eine Schädigung der Mitochondrien eine wesentliche Rolle im Prozess der Neurodegeneration in MS Patienten spielt. Unsere bisherigen Daten legen nahe, dass oxidativer Stress dieser mitochondriellen Schädigung zugrunde liegen dürfte. Die zentrale Hypothese dieses Projekts ist, dass Neurodegeneration in den frühen Stadien der Erkrankung vorwiegend durch Entzündung und oxidativem Burst in Mikroglia und Makrophagen induziert wird. Im progredienten Stadium der Erkrankung nimmt zwar das Ausmaß der Entzündung ab, oxidative Gewebeschädigung wird jedoch durch die Freisetzung von Eisen, die im menschlichen Gehirn mit dem Alter zunimmt, potenziert. Bisherige Daten zeigen, dass die Gewebeschädigung durch Entzündung und oxidativen Burst zum Teil in den experimentellen Modellen der MS reproduziert werden kann, dass jedoch die chronische oxidative Schädigung des Gewebes in diesen Modellen nicht abgebildet ist. Im gegenwärtigen Projekt planen wir daher das Ausmaß der Oxidation von DNA und Lipiden in den Erkrankungsherden von MS Patienten systemtisch zu erfassen und verschiedenen Stadien der Erkrankung und verschiedenen Läsionstypen zuzuordnen. Als Vergleichsmaterial werden wir Gehirne von Kontrollpatienten ohne neuropathologische Veränderungen im Gehirn sowie von Patienten mit verschiedenen entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen des Nervensystems untersuchen. In einem zweiten Schritt planen wir die Expression der einzelnen Komponenten der NADPH Oxidase Komplexe zu untersuchen. Eine weitere mögliche Ursache oxidativer Schädigung des Gewebes die Freisetzung von Eisen im Gewebe. Wir werden daher die Verteilung von Eisen sowie der im Eisenstoffwechsel relevanten Protein in den Krankheitsherden der MS und der entsprechenden Kontrollen analysieren. Darüber hinaus planen wir verschiedene experimentelle Modelle der Entzündung des Gehirns, ausgelöst durch Klasse I und Klasse II MHC restringierte T- Zellen, durch Mechanismen der angeborenen Immunität sowie durch T-Zellen in Kooperation mit spezifischen Autoantikörpern zu untersuchen. Wir erwarten, dass unsere Untersuchungen einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Pathogenese der Neurodegeneration in MS Patienten liefern werden und die Grundlage für die Entwicklung neuer neuroprotektiver Therapien etablieren.

Multiple Sklerose ist eine chronische entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die zu fokalen Entmarkungsherden und zur Neurodegeneration im Gehirn und Rückenmark führt. In den meisten Patienten beginnt die Erkrankung mit einem schubhaften Verlauf, der nach 10 bis 15 Jahren von einem progredienten Krankheitsverlauf abgelöst wird. Ein wesentlicher Faktor, der mit der Konversion in die progrediente Krankheitsform assoziiert ist, ist das Alter der Patienten. Gegenwärtig stehen immunmodulierende oder immunsuppressive Therapien zur Verfügung, die den Krankheitsverlauf in der frühen (schubhaften) Phase der Erkrankung günstig beeinflussen, die jedoch bei Patienten, die bereits in das progrediente Stadium der Erkrankung eingetreten sind, nicht wirksam sind. Die Aufklärung dieser Mechanismen, die für die Gewebeschädigung in multiple Sklerose Herden verantwortlich sind, war das zentrale Ziel des gegenständlichen Forschungsprojektes. Um dieses Ziel zu erreichen kombinierten wir moderne neuropathologische Methoden mit Studien zur Genexpression in mikro-dissezierten Krankheitsherden im Gehirn und analysierten im Vergleich gegenwärtig zur Verfügung stehende experimentelle Modelle. Unsere Arbeiten zeigten dass die Muster der Zerstörung der Myelinscheiden und der Neurodegeneration, wie sie in multiple Sklerose Patienten gefunden werden, absolut spezifisch für diese Erkrankung sind und in keiner anderen entzündlichen, metabolischen oder neurodegenerativen Erkrankung vorkommen. Die Schädigung des Nervengewebes im Gehirn von Patienten mit multipler Sklerose erfolgt auf dem Hintergrund einer massiven oxidative Stressreaktion, die zu einer Schädigung der Mitochondrien, der Energiefabriken der Zellen, führt. Der dadurch induzierte Energiemangel führt einerseits zu funktionellen klinischen Ausfällen, andrerseits zur Degeneration von Myelinscheiden und Oligodendrozyten und zu einer über gestörten Ioneneinstrom ausgelösten funktionellen Störung und Zerstörung der Impuls-leitenden Nervenfasern. Im frühen Stadium der Erkrankung wird die oxidative Schädigung vor allem durch die Entzündungsreaktion und die dadurch bedingte Aktivierung der Mikrogliazellen induziert. Mit zunehmendem Alter der Patienten und zunehmender Krankheitsdauer kommt es jedoch zu einer massiven Amplifizierung des oxidativen Schadens, ausgelöst durch alternsbedingte Gehirnveränderungen und durch die auf Grund der bestehenden Hirnschädigung ausgelösten weiteren Aktivierung der Mikrogliazellen. Obwohl gegenwärtig verfügbare experimentelle Modelle der multiplen Sklerose einen bedeutenden Stellenwert in der Entwicklung entzündungshemmender Therapien erlangt haben, konnten wir in unserem Projekt zeigen, dass diese Modelle nur in geringem Ausmaß die Mechanismen der Hirnschädigung bei Patienten mit progredienter multipler Sklerose abbilden. Solange keine verbesserten Modelle zur Verfügung stehen, müssen neue Strategien zur Behandlung der progredienten Form der multiplen Sklerose in aufwendigen klinischen Studien erprobt werden.