Funktionelle Genetik pädiatrischer chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die als Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Colitis indeterminata klassifiziert werden. Die molekularen Ätiologien dieser Erkrankungen sind bisher wenig verstanden. Analysen in transgenen Mausmodellen und genomweite Assoziationsstudien haben vorläufige Einblicke in die genetische Komplexizität dieser Erkrankungen ermöglicht. Die Ergebnisse dieser Studien sind jedoch größtenteils rein assoziativ und können daher keine mechanistischen Einblicke ermöglichen. Im Gegensatz dazu ermöglicht die Analyse monogenetischer Erkrankungen wie beispielsweise autosomal rezessiv vererbter Formen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen einen alternativen Ansatz zur Identifikation der zugrundeliegenden genetischen Defekte. In diesem Projekt werden wir modernste genomische Technologien wie etwa hochauflösende SNP arrays und "next generation sequencing" anwenden, um bisher nicht bekannte genetische Defekte bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu identifizieren. In der Folge werden wir diese genetischen Defekte mittels verschiedener biochemischer, immunologischer und bildgebender Verfahren systematisch analysieren, um einen tieferen Einblick in die molekulare Pathophysiologie zu gewinnen. Wir erwarten, dass unsere Untersuchungen die Grundlage für spezifischere therapeutische Strategien zur Behandlung der genannten Patienten in der Zukunft darstellen werden.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die als Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und Colitis indeterminata klassifiziert werden. Trotz der zunehmenden Frequenz dieser Erkrankungen in den Industriestaaten sind zugrunde liegende Mechanismen nur unzureichend verstanden. SNP-basierte genomweite Assoziationsstudien konnte enge Einblicke in potentielle Krankheitsursachen geben, trotzdem fehlt ihnen meist der mechanistische Nachweis. In diesem Projekt untersuchten wir Patienten mit neonataler oder infantiler CED welche Krankheitssymptome bereits jünger als 2 aufweisen. Mit Hilfe unserer genetischen Analyse konnten wir neue Mutation in den bereits publizierten Genen IL21R (Erman B et al Haematologica 2015), TTC7A (Woutsas S et al. Blood 2015) und LRBA (Seidel MG et al. J Allergy Clin Immunol 2015; Serwas NK et al. Inflamm Bowel Dis 2015) identifizieren. Außerdem konnten wir mit IL-21 Defizienz eine neue bisher unbekannte Ursache für infantile CED identifizieren. Da der zelluläre Phänotyp des Patienten mit rekombinanten IL-21 behandelbar ist, suggerieren unsere Ergebnisse eine potentielle Therapie von IL-21 defizienten Patienten mit diesem Protein (Salzer E et al. J Allergy Clin Immunol 2014). Des Weiteren konnten wir eine neue Defizienz identifizieren, die durch Mutationen in einem Gen verursacht werden, welches ein Guanin Austauschfaktor (GAF) kodiert. Der Phänotyp der Patienten ist durch eine schwere Darmentzündung gekennzeichnet. Wir konnten zeigen, dass dieser GAF den Umsatz von CTLA-4 durch eine Interaktion mit der kleinen GTPase RAB11 reguliert. Mutierter GAF kann nicht mit RAB11 interagieren. Die Krankheit der Patientin konnte erfolgreich durch die Gabe von CTLA-4-Ig behandelt werden. Zusammengefasst konnten wir in diesem Projekt zwei neue monogenetische Erkrankungen identifizieren, welche neue Einblicke in die Krankheitsursachen von CED geben konnten. Des Weiteren führte die Analyse beider Krankheiten zu einer potentiellen zielgerichteten Therapie. Die Arbeit an diesem wichtigen Projekt war nur durch die großzügige Förderung des FWF möglich und wir bedanken uns für die Unterstützung im Rahmen des FWF Grants P24999-B30 für das oben beschriebene Forschungsprojekt.