Typ I Interferone determinieren die Abwehr von Listerien

Typ I Interferone (IFN-I) gehören zur Gruppe der Cytokine, Proteine, die während einer Infektion gebildet werden und die Immunantwort regulieren. Typischerweise erfolgt die Bildung der IFN-I nach Infektion mit intrazellulären Pathogenen wie z.B. Viren und führt zur Erhöhung der angeborenen Resistenz des Wirtsorganismus`. Listeria monocytogenes ist ein Gram-positives Bakterium mit der Fähigkeit in Zellen eines infizierten Wirtsorganismus einzudringen und sich dort zu vermehren. Erkennung der intrazellulären Bakterien durch das angeborene Immunsystem führt wie bei Viren zur Synthese von IFN-I. Anders als bei Viren ist die biologische Wirkung der IFN-I aber nicht immer eine Erhöhung der Immunabwehr. Im Falle einer systemischen Infektion von Mäusen mit Listeria monocytogenes verursachen IFN-I eine Schwächung der Abwehrkraft und eine Erhöhung der Lethalität. Unsere Vorarbeiten zum vorliegenden Antrag zeigen, dass die immunologische Wirkung der IFN-I von der Infektionsroute eines Pathogens abhängig sind. Wir konnten zeigen, dass - im Gegensatz zur systemischen Infektion - IFN-I die Immunabwehr stärken, wenn Listeria monocytogenes Mäuse auf natürlichem Wege durch den Gastrointestinaltrakt infiziert. Es ist daher Ziel der beschriebenen experimentellen Ansätze, den Einfluss der Infektionsroute auf die nachfolgende Immunatwort zu ergründen. Insbesondere gehen wir dabei der Frage nach, wie unterschiedliche Infektionsrouten gegenteilige Effekte der IFN-I bewirken können. Hierzu werden wir eine umfangreiche Charakterisierung der Immunantwort nach systemischer und gastrointestinaler Infektion vornehmen und dabei insbesondere auch den Einfluss der IFN-I auf die Schädigung infizierter Organe untersuchen. Durch genetische Methoden werden wir ermitteln, welche Zelltypen durch ihre Antwort auf IFN-I für protektive bzw. schädliche Effekte verantwortlich sind. Schliesslich werden wir durch umfangreiche Analysen sowohl der bakteriellen als auch der Wirtszell-Genexpression nach den Genen suchen, die für protektive und schädliche IFN-I Effekte verantwortlich sind. Unsere Studien werden dazu beitragen, kausale Zusammenhänge zwischen der Infektionsroute eines Pathogens und der durch das Pathogen ausgelösten Immunantwort zu verstehen. Sie werden weiterhin klären helfen, warum IFN-I auf pathologische Prozesse sowohl heilend als auch verstärkend wirken können. Dieses Wissen erhält durch den Umstand, dass IFN-I sowohl bei Infektionen als auch bei chronisch entzündlichen Erkrankungen klinisch eingesetzt werden besondere Relevanz.

Interferone (IFN) sind Botenstoffe des angeborenen Immunsystems. Sie werden im Zuge einer Auseinandersetzung des Immunsystems mit infektiösen Mikroorganismen freigesetzt. Anhand ihrer Interaktion mit unterschiedlichen Membranrezeptoren teilt man IFN in drei unterschiedliche Typen ein. Typ I IFN sind hauptsächlich IFN und IFN, Typ II IFN ist das IFN und Typ III IFN sind die IFN. Die drei IFN Typen haben überlappende, jedoch klar unterscheidbare Aufgaben im Immunsystem. Unser Projekt befasste sich hauptsächlich mit der Frage nach der Rolle der Typ I IFN in der angeborenen Immunität gegen ein bakterielles Pathogen, Listeria monocytogenes. Unsere Vorarbeiten hatten eine schädliche Wirkung der Typ I IFN nach parenteraler Infektion und eine neutrale oder sogar vorteilhafte Wirkung nach gastrointestinaler Infektion gezeigt. Dementsprechend untersuchten wir hier zelluläre und molekulare Mechanismen die zur Synthese der Typ I IFN beitragen (Subprojekt 1), oder zur Synthese von Genprodukten als Folge der Signaltransduktion durch den Typ I IFN Rezeptor (Subprojekt 2). In diesem Zusammenhang erforschten wir auch die Rolle eines Moleküls der Geninduktion durch Typ I und Typ III IFN, dem IRF9 (subproject 3). Im Subprojekt 1 interessierten wir uns für ein Enzym des RNA Metabolismus, DDX3X, das auch an der Kontrolle der Gentranskription beteiligt ist. Unsere Befunde in Mäusen denen DDX3X speziell in hematopoietischen Zellen fehlte belegen eine Funktion des Enzyms über die IFN Synthese hinaus. Bedingt durch Änderungen im hematopoietischen Zellkompartment und in der transkriptionellen Antwort auf die Infektion waren diese Mäuse hochanfällig gegenüber Listerieninfektionen. Interessanterweise wies der durch DDX3X-Defizienz verursachte Defekt eine starke Genderkomponente auf. Weibliche Mäuse starben während der Embryogenese, während ein DDX3X Paralog auf dem Y-Chromosom, DDX3Y, männliche Mäuse überleben lies. Unsere Studien belegen funktionelle Redundanz zwischen DDX3X und DDX3Y und lassen vermuten, dass die DDX3 Isoformen zu Unterschieden zwischen den männlichen und weiblichen Immunsystemen beitragen. Im Subprojekt 2 zeigten wir, dass die pharmakologische Inhibition des Transkriptionsregulators Brd4, zu einer stark verminderten Expression der durch Typ I IFN induzierten Gene während einer Listerieninfektion führt. Mit Brd4 Inhibitor behandelte Mäuse hatten stark verminderte Resistenz gegen Listerieninfektion. Dieser Befund könnte für die klinische Anwendung solcher Inhibitoren von Bedeutung sein. Untersuchungen im Subprojekt 3 zeigten unterwartete Funktionen des IRF9 in der Listerieninfektion und auch während einer experimentellen Colitis. Unsere Daten erlauben den Schluss, dass IRF9 eine Rolle in der Antwort auf IFN spielt und dass das Protein daran beteiligt ist, den Immunmetabolismus während einer Listerieninfektion zu steuern.