Sphingosin 1-Phosphat induzierte Ionenströme in Nozizeptoren und akuter Schmerz

Chirurgische Interventionen führen regelmäßig zu akuten postoperativen Schmerzen, die als Folge der iatrogene Gewebsverletzung mit Läsion von Blutgefäßen, Einblutungen, Adhäsion und Aktivierung von Thrombozyten und Plasmaextravasation entstehen. Menschliche Thrombozyten enthalten hohe Konzentrationen von Sphingolipiden, vor allem Sphingosin 1-Phosphat (S1P), das von aktivierten Blutplättchen aktiv freigesetzt wird. Die S1P Konzentration im Blutplasma kann bis in den mikromolaren Bereich ansteigen. Injektionen von Plasma sind sehr schmerzhaft und experimentell aktivierte Thrombozyten aktivieren "Schmerzsensoren", die Nozizeptoren. Wir schlagen daher S1P als neuen Schlüsselmediator für den Akutschmerz und für die akute Aktivierung von Nozizeptoren bei Gewebsverletzung vor. Mit einem interdisziplinären Ansatz sollen die Mechanismen erforscht werden, durch die S1P Nozizeptoren aktiviert. Es ist wichtig die durch S1P aktivierten Ionenleitfähigkeiten an der Zellmembran zu charakterisieren und die Rezeptoren sowie die zellulären Signalmechanismen des Lipidmediators aufzuklären. Im Rahmen des Projekts werden durch S1P induzierte Chloridleitfähigkeiten an der Membran von Nozizeptoren untersucht und mit Hilfe einer siRNA-Strategie zur Genabschaltung die verantwortlichen Kandidatengene für Chloridkanäle identifiziert. Die Rolle von S1P und Chloridkanälen beim Akutschmerz wird erforscht. Obwohl der akute postoperative Schmerz ein wichtiges klinisches Problem ist und die postoperative Rekonvaleszenz der Patienten beeinträchtigt, beschränken sich die zur Verfügung stehenden Schmerzmittel auf die klassischen Opioide und nicht-steroidale Analgetika. Wir erwarten uns, mit diesem Projekt neue mechanistische Einsichten in die Rolle von S1P beim akuten traumatischen und post-operativen Schmerz und darauf aufbauend neue Perspektiven für die Entwicklung zukünftiger, verbesserter Strategien für die Schmerztherapie.

Chirurgische Interventionen führen regelmäßig zu akuten postoperativen Schmerzen, die als Folge der iatrogene Gewebsverletzung mit Läsion von Blutgefäßen, Einblutungen, Adhäsion und Aktivierung von Thrombozyten und Plasmaextravasation entstehen. Menschliche Thrombozyten enthalten hohe Konzentrationen von Sphingolipiden, vor allem Sphingosin 1- Phosphat (S1P), das von aktivierten Blutplättchen aktiv freigesetzt wird. Die S1P Konzentration im Blutplasma kann bis in den mikromolaren Bereich ansteigen. Injektionen von Plasma sind sehr schmerzhaft und experimentell aktivierte Thrombozyten aktivieren "Schmerzsensoren", die Nozizeptoren. Wir haben daher S1P als neuen Schlüsselmediator für den Akutschmerz und für die akute Aktivierung von Nozizeptoren bei Gewebsverletzung untersucht. Mit einem interdisziplinären Ansatz wurden die Mechanismen erforscht, durch die S1P Nozizeptoren aktiviert. Es wurden die durch S1P aktivierten Ionenleitfähigkeiten an der Zellmembran charakterisiert und die Rezeptoren sowie die zellulären Signalmechanismen des Lipidmediators aufgeklärt. ImRahmen des Projekts wurdendurch S1Pinduzierte Chloridleitfähigkeiten an der Membran von Nozizeptoren untersucht und mit Hilfe einer siRNA-Strategie zur Genabschaltung die verantwortlichen Kandidatengene CLCN3 und CLCN5 identifiziert. Die Rolle von S1P und Chloridkanälen beim Akutschmerz wurde erforscht. Obwohl der akute postoperative Schmerz ein wichtiges klinisches Problem ist und die postoperative Rekonvaleszenz der Patienten beeinträchtigt, beschränken sich die zur Verfügung stehenden Schmerzmittel auf die klassischen Opioide und nicht-steroidale Analgetika. Mit diesem Projekt wurden neue mechanistische Einsichten in die Rolle von S1P beim akuten traumatischen und post-operativen Schmerz gewonnen, und darauf aufbauend neue Perspektiven für die Entwicklung zukünftiger, verbesserter Strategien für die Schmerztherapie.