Immunoregulation durch Chromatin-modifizierende Modulatoren

Unser Immunsystem kann sehr effektiv Viren und andere Pathogene bekämpfen. Gleichzeitig bedarf es eines komplexen vielschichtigen Regulationssystem, um die Immunantwort fein abzustimmen und unerwünschte Nebenerscheinungen wie Immunpathologe oder Autoimmunität zu verhindern. In einer quantitativen Proteomics Studie mit Lungengewebe von Influenza A Virus infizierten Mäusen konnten wir Gene mit epigenetischen Domains identifizieren, deren Funktion für das Immunsystem unbekannt ist. Diese Gene, die Histonmethyltransferase Setdb2 und das Phf11 Gen, befinden sich in unmittelbarer genomischer Nachbarschaft und können Fusionstranskripte bilden. Unsere preliminären Daten zeigen, daß deren Transkription signifikant hochreguliert wird nach Toll-like Rezeptor Stimulation sowie nach Virusinfektion. Wir fanden heraus, daß der Interferonrezeptor absolut notwendig ist für die transkriptionelle Induktion von Setdb2 und Phf11 und betrachten sie daher als sogenannte Interferon-stimulierte Gene. Unsere unpublizierten Daten mit Setdb2 Mäusen legen es nahe, daß Setdb2 in die Regulation sowohl von der angeborenen als auch der adaptiven Immunantwort involviert ist. Zielsetzung dieses Projektes ist es, die molekularen Mechanismen und die Funktion der Chromatin-modifizierenden Modulatoren Setdb2 und Phf11 im Immunsystem aufzuklären. Mittels eines komplementären Ansatz aus Molekularer Zellbiologie, Proteomics, Biochemie und Immunologie möchten wir untersuchen, wie diese Gene reguliert sind, welche Substrate durch Setdb2 methyliert werden (Histone vs. Nichthistonproteine), und ob Phf11 die Funktion von Setdb2 verändert. Desweiteren möchten wir die individuellen Rollen dieser Gene in der Regulation der Immunantwort anhand von Zellkultursystemen und verfügbaren Setdb2 Mäuse untersuchen. Interessanterweise sind Mutationen in SETDB2 und PHF11 genetisch mit erhöhter Anfälligkeit für Asthma beim Menschen in Zusammenhang gebracht worden, was unsere Hypothese für deren wichtigen Rolle in der Immunregulation unterstützt. Wir vermuten, daß Setdb2 und Phf11 einen wichtigen noch unbekannten Knotenpunkt für die Feinregulation des Immunsystems darstellen. Ein besseres Verständnis über die dabei ablaufenden molekularen Prozesse im Kontekt von Immunregulation könnte mit dazu beitragen, den Weg für verbesserte Therapien von infektiösen und sterilen Entzündungserkrankungen zu ebnen.

Rund 500.000 Menschen sterben laut WHO jährlich an den Folgen von Grippe-Epidemien. Dabei sind es meist nicht die Grippeviren selbst, die vor allem für Kleinkinder, Ältere und Menschen mit eingeschränkter Immunabwehr gefährlich werden können. In vielen Fällen sind es sogenannte Superinfektionen durch Pneumokokken und andere Bakterien, die schwere Lungenentzündungen auslösen können. Diese Bakterien können von einem durch Viren geschwächten Immunsystem nur sehr schwer bekämpft werden. Wissenschaftler am CeMM, dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in Wien, haben nun einen molekularen Mechanismus in den Zellen gefunden, der erklärt, warum eine Virusinfektion die Abwehrkraft gegen Bakterien schwächt. Die Ergebnisse der Studie wurden im renommierten internationalen Wissenschaftsmagazin Nature Immunology veröffentlicht. Während der saisonalen Grippe-Epidemien verursachen Virusinfektionen der Atemwege Symptome, wie plötzliches hohes Fieber, Husten, Kopf- und Halsschmerzen, rinnende Nase, Müdigkeit und allgemeines Unwohlsein. Gruppen mit erhöhtem Gesundheitsrisiko können dabei sehr ernsthafte, manchmal lebensbedrohliche Erkrankungen entwickeln. Nicht selten ist die Auslöser dafür nicht das Grippevirus selbst, sondern sekundäre Bakterieninfektionen. Trotz der signifikanten klinischen und gesundheitsökonomischen Auswirkungen dieser sogenannten Superinfektionen sind die molekularen Ursachen für die erhöhte Anfälligkeit gegenüber Bakterien durch und nach Grippeerkrankungen bislang nur wenig untersucht und kaum verstanden. Ein Umstand, der nicht zuletzt die Entwicklung effektiver Therapien deutlich erschwert. Vorangegangene Studien haben gezeigt, dass schwere Krankheitsverläufe, wie zum Beispiel Lungenentzündungen, sehr häufig nicht vom Virus selbst verursacht werden. Vielmehr scheint der Auslöser die Unterdrückung des Immunsystems durch die Viren zu sein, die den Organismus anfällig für Superinfektionen macht. Der Gruppe von Andreas Bergthaler am CeMM und einem interdisziplinären Forscherteam von der Medizinischen Universität Wien sowie aus den USA und der Schweiz ist es nun erstmals gelungen, ein fehlendes Bindeglied auf molekularer Ebene zu finden, das dieses Phänomen erklären könnte. Studienleiter Andreas Bergthaler: Wir haben einen Mechanismus im molekularen Abwehrsystem der Zellen entdeckt, der darauf abzielt, unnötige und überschießende Entzündungsreaktionen bei einer Virusinfektion zu verhindern, um den Organismus nicht zusätzlich zu schädigen. Gleichzeitig führt diese Regulation aber auch dazu, daß der Körper in diesem Zeitraum anfälliger für Bakterien wird. Eine Schlüsselrolle kommt dabei dem Molekül Interferon zu, das bei der Abwehr von Viren eine zentrale Rolle einnimmt. Die neuen Erkenntnisse zeigen jedoch, dass Interferon auch die Bildung eines Enzyms anregt, das die Bakterienabwehr unterdrückt. Dieses Enzym mit dem Namen Setdb2 verändert die Struktur der DNA (Träger der Erbinformation) so, dass antibakterielle Gene weniger aktiv sind. Im speziellen Fall führt dies zu einer reduzierten Produktion eines chemischen Lockstoffes, dem Cxcl1. Erstautor Christopher Schliehe: Aus Studien ist bekannt, dass Cxcl1 ein entscheidender Botenstoff für die Rekrutierung sogenannter neutrophiler Zellen ist, die für die Eliminierung von Bakterien in der Lunge eine zentrale Rolle spielen. Zusammenfassend ist es der Gruppe am CeMM gelungen, einen neuen Koppelungseffekt zwischen dem antiviralen Interferon und dem Enzym Setdb2 zu entschlüsseln, der die antibakterielle Immunabwehr als Konsequenz der Virusinfektion schwächt und deshalb zu gefährlichen Superinfektionen führen kann. Laufende und zukünftige Forschungen zielen nun darauf ab, das komplexe Zusammenspiel zwischen Virus, Setdb2, Bakterium und Immunsystem weiter zu durchleuchten. Das könnte in ferner Zukunft neue Therapiemöglichkeiten eröffnen, mit dem Ziel, die Funktion von Setdb2 zu beeinflussen, um das Immunsystem von Influenza-Patienten und deren antibakterielle Widerstandskraft zu stärken. (Dieser Text wurde der offiziellen Presseaussendung vom CeMM entnommen.)