Die Rolle von TREM-2 bei Pneumonie

Lungeninfektionen durch Bakterien sind eine der häufigsten und gefährlichsten Infektionskrankheiten weltweit. Diese Pneumonien können entweder isoliert auftreten, oder als gefürchtete Komplikation einer viralen Infektion, wie z.B. Influenza. Die Pathogenese der Pneumonie ist sehr komplex, weil sie das Zusammenspiel von Keim- und Wirt-spezifischen Faktoren darstellt. Die wichtigsten Abwehrzellen der Lunge bei Pneumonie sind Makrophagen und Epithelzellen, welche über Erkennungsrezeptoren eindringende Keime erkennen und eine Entzündungsantwort auslösen. Das Ausmaß dieser Entzündung bestimmt den weiteren Verlauf der Erkrankung, und ist deshalb sehr genau reguliert. Die Regulationsmechanismen dieser Entzündung sind Thema dieses Antrages da sie 1) den Ausgang der Erkrankung bestimmen, 2) nicht gut verstanden sind und 3) einen möglichen Ansatz zur therapeutischen Intervention darstellen. In diesem Projekt planen wir die Rolle von Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-2 (TREM-2) bei Pneumonie zu untersuchen. TREM-2 ist ein wichtiger Regulator der Immunantwort welcher wichtig für dieses Projekt - sowohl auf Alveolarmakrophagen als auch respiratorischen Epithelzellen exprimiert ist. Wir konnten in bisherigen Experimenten bereits klären, dass TREM-2 Zelltyp-spezifisch die Entzündungsantwort und Phagozytose von Bakterien beeinflusst und eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Pneumokokken spielt. Wir planen nun die molekularen Mechanismen der TREM-2 mediierten Beeinflussungen der Immunantwort in der Lunge genauer zu untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir sowohl Mausmodelle der bakteriellen Pneumonie, als auch verschiedene zellbiologische und biochemische Tests anwenden. Mit Hilfe dieser Tests soll ein verbessertes Verständnis der Immunmodulation bei primär bakterieller Pneumonie erlangt werden und die spezifische Funktion von TREM-2 in Makrophagen und Epithelzellen geklärt werden. Wir sind überzeugt, dass diese Erkenntnisse ein hohes translationelles Potential aufweisen und wegweisend für zukünftige Untersuchungen hinsichtlich der Bedeutung von TREM-2 bei Postinfluenza-Pneumonie sein könnten.

Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) ist der häufigste Erreger ambulant erworbener Pneumonien, die weltweit ein schwerwiegendes Gesundheitsproblem darstellen. Zunehmende Antibiotika-Resistenzen erfordern ein besseres Verständnis der Abwehrmechanismen des Immunsystems gegen diesen Erreger. Die frühe, angeborene Immunantwort, welche sich aus Phagozytose von Bakterien, Komplementaktivierung und Entzündung zusammensetzt, ist von maßgeblicher Bedeutung für den Verlauf einer Pneumokokken Pneumonie. TREM-2 (The Triggering receptor expressed on Myeloid cells 2) ist ein Zelloberflächen-Rezeptor, dessen Funktion am besten in Knochen und Gehirn erforscht ist, und dem vor kurzem eine Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Demenz zugeschrieben wurde. Die Aufgabe dieses Rezeptors in anderen Organen, einschließlich der Lunge, ist unzureichend verstanden. In diesem Antrag wurde die Bedeutung von TREM-2 in Abwehrmechanismen gegen Lungenentzündungen, verursacht durch S. pneumoniae, untersucht. Die gewonnen Ergebnisse wurden in dem renommierten Open-Access Journal PLOS Pathogens publiziert. Wir konnten zeigen, dass TREM-2 defiziente Makrophagen in der Lunge eine hemmende Wirkung auf die Phagozytose von Bakterien ausüben und somit ein verändertes Verhalten im Vergleich zu Makrophagen aus dem Knochen aufweisen. Die hemmende Wirkung von TREM-2 wird durch eine verringerte Konzentration von C1q verursacht. C1q ist ein Opsonin, welches Phagozytose fördert und von kritischer Bedeutung für die Abwehr von Pneumonien ist. Im Zusammenhang mit Lungeninfektionen haben wir gezeigt, dass TREM-2 defiziente Mäuse Bakterien wirksamer eliminieren und dadurch eine höhere Überlebenschance haben. Unsere Daten beschreiben erstmals eine Rolle für TREM-2 in klinisch relevanten Lungeninfektionen und bringen diesen Rezeptor mit Signalwegen in Verbindung, die die Produktion von Opsoninen regulieren.