HDAC1 und HDAC2 als Regulatoren der epidermalen Homöostase

Histondeazetylasen (HDACs) sind wichtige epigenetische Regulatoren, die Azetylgruppen von Histonen und anderen Proteinen entfernen. HDAC-Hemmung durch kleine Moleküle stellt eine vielversprechende Strategie in der Behandlung unterschiedlicher Krankheiten dar und ist als Therapie für bestimmte Krebsformen bereits zugelassen. Die sehr homologen Deazetylasen HDAC1 und HDAC2 spielen in zahlreichen Signalwegen eine wichtige Rolle und wurden als kritische Faktoren in der Regulation des Zellwachstums und der Differenzierung in Säugetieren identifiziert. Die Epidermis schützt als äussere Schicht der Haut gegen Austrocknung, Umweltbelastungen und Infektionen. Die epidermale Homöostase wird durch eine perfekt orchestrierte Abfolge von Proliferation, Differenzierung und Zelltod reguliert. Unter Verwendung eines genetischen Maussystems mit Epidermis-spezifischen Deletionen von HDAC1- und HDAC2-Allelen konnten wir einen Dosis-abhängigen Effekt der HDAC1/HDAC2 Aktivität auf die Entwicklung und Homöostase der Epidermis feststellen. Knockout-Studien für HDAC1 und HDAC2 in der Maus werden durch partielle Kompensation auf Grund erhöhter Expression des anderen Enzyms erschwert. Bemerkenswerterweise führt Reduktion der HDAC1/HDAC2 Aktivität unter einen kritischen Level zu schweren Beeinträchtigungen der Epidermis-Entwicklung wie Hyperkeratose und Hyperproliferation. Diese Daten weisen auf eine neue unerwartete Funktion von HDAC1/HDAC2 in der Wachstumskontrolle hin. Wir werden in diesem Projekt die Bedeutung der Deazetylasen HDAC1 und HDAC2 für die die Entwicklung und Homöostase der Epidermis untersuchen. Dazu werden wir den Phänotyp der Mäuse mit reduzierter HDAC1/HDAC2 Aktivität im Detail analysieren. Ergänzend werden wir in einem systematischen Ansatz durch Analyse der Zusammensetzung von HDAC1/HDAC2-Korepressorkomplexen, Vergleich der Genexpressionsprofile und genomweiter Analyse der HDAC1/HDAC2Rekrutierung die in diesen Mäusen veränderten Signalwege in der Epidermis identifizieren. Die Resultate dieses Projekts werden uns ermöglichen, die individuellen und überlappenden Funktionen von HDAC1 und HDAC2 in der Regulation der epidermalen Zellproliferation und Differenzierung festzulegen und dadurch wichtige Einblicke in die epigenetische Kontrolle des Zellschicksals ermöglichen.

In diesem Projekt haben wir eine überraschende Rolle für das Chromatin-modifizierenden Enzym Histondeazetylase 1 (HDAC1) in der Entwicklung von Hautkrebs aufgedeckt. Unsere Resultate zeigen, dass Vorsicht bei der Anwendung von HDAC-Inhibitoren als Krebstherapeutika geboten ist. Die Haut ist das größte Organ unseres Körpers und schützt uns vor Austrocknung und äußeren Einwirkungen. Die Haut ist ein selbsterneuerndes Gewebe. Nach Verwundungen oder Schädigungen ersetzen neue Hautzellen alte beschädigte Zellen, sodass die Wunde verheilt. Molekular gesehen wird die Hautentstehung und Regeneration durch ein weites Spektrum von Faktoren kontrolliert. Diese stellen sicher, dass die richtige Anzahl von undifferenzierten Vorläuferzellen in Hautzellen differenziert und die alten oder beschädigten Zellen ersetzt. Fehler während dieses Prozesses können pathologischen Erscheinungen wie Hautkrebs zur Folge haben. Nachdem nicht-melanozytärer Hautkrebs die häufigste Krebsart ist, besteht klarerweise die Notwendigkeit, die zu Grunde liegenden Mechanismen zu verstehen, um Medikamente für die Behandlung dieser Krebsart zu entwickeln.Reversible Modifikationen des Chromatins stellen einen regulatorische Mechanismus dar, der für die Hautentwicklung und erneuerung wichtig ist. In selbsterneuernden Geweben, wie der Haut, sind Chromatinmodifikationen an der Regulation der alten oder beschädigten Zellen auch in späteren Lebensphasen beteiligt. Histondeazetylasen (HDACs) sind Chromatin-modifizierenden Enzyme, die Azetylgruppen von Histonen und anderen Proteinen entfernen. Bisher sind 20 HDAC-Varianten in menschlichen Zellen identifiziert worden. HDAC-Inhibitoren wurden bereits für die Behandlung bestimmter Krebsarten zugelassen, aber die meisten dieser Substanzen sind nicht spezifisch und hemmen einen Großteil der HDAC-Enzymvarianten. Zwei dieser Enzyme, HDAC1 und HDAC2, sind engverwandte Deazetylasen und stellen, basierend auf früheren Daten, vielversprechende Targets für die Krebstherapie dar. Als wir in einem Mausmodell HDAC1 oder HDAC2 einzeln in der Haut deletierten, fanden wir keine offensichtlichen Effekte. Im Gegensatz dazu führten die vollständige Deletion von HDAC1 und die teilweise Deletion von HDAC2 zu schweren Defekten in der Hautentwicklung und spontaner Tumorentwicklung. Weitere Untersuchungen der HDAC1/HDAC2 Funktion in einem Hautkrebs-Modellsystem zeigten, dass Deletion von HDAC1 tatsächlich die Tumorentwicklung beschleunigt, während Deletion von HDAC2 keinen Effekt hat. Diese Resultate sind überraschend und zeigen, dass eine genaue Analyse der individuellen Funktionen der verschiedenen Mitglieder der HDAC-Familie in unterschiedlichen Zelltypen und auch Krebsarten notwendig ist, um HDAC-Inhibitoren gefahrlos in der Krebstherapie einsetzen zu können.