Immunzellen bei X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie

In der schwersten Verlaufsform ist die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) eine schnell voranschreitende, entzündliche, demyelinisierende Erbkrankheit, die unbehandelt innerhalb weniger Jahre zum Tode der Patienten führt. Sämtliche bisher angewandten immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Therapien zeigten bei X-ALD keine Wirkung. Bei rechtzeitiger Diagnose in frühen Stadien kann die Entzündung mittels hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) gestoppt werden. Der molekulare Mechanismus, über den die HSZT ihre Wirkung erzielt, ist zurzeit nicht bekannt. Der genetische Defekt liegt bei X-ALD im ABCD1- Gen, das für einen ATP-abhängigen Transporter in der peroxisomalen Membran kodiert. Bei Defekten dieses Transporters kommt es zur Speicherung von überlangkettigen Fettsäuren. Bis vor kurzem war der Stand der Forschung, dass alle Zelltypen, die ABCD1 exprimieren, im gleichen Schweregrad von der Speicherung der überlangkettigen Fettsäuren betroffen sind. Bereits vor einigen Jahren konnten wir zeigen, dass ABCD2, ein dem ABCD1 sehr ähnlicher peroxisomaler Transporter, die Funktion von ABCD1 zumindest nach Überexpression übernehmen kann. Unsere Vorexperimente mit humanen Blutzellen zeigten nun, dass manche Immunzellen viel ABCD1, aber wenig ABCD2 aufweisen und andere, in umgekehrter Weise, viel ABCD2, aber wenig ABCD1. Bereits diese Befunde legen nahe, dass unterschiedliche Immunzellen bei X-ALD unterschiedlich schwer betroffen sind. Daher wollen wir in diesem Projekt die Genexpression und den Lipidmetabolismus verschiedener Immunzellen von Patienten mit X-ALD nach spezieller Aufreinigung näher untersuchen. Zudem werden wir uns auf funktionelle Defekte der Monozyten / Makrophagen bei X-ALD fokussieren. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden zum Verständnis der Funktionsweise der HSZT beitragen. Ferner hoffen wir, das Versagen der Wirkung der immunsuppressiven Therapien bei X-ALD besser zu verstehen. Unter Verwendung eines in unserem Labor mitentwickelten Mausmodells für X-ALD werden wir ermitteln, wie viel des homologen ABC- Transporters ABCD2 notwendig ist, um den Verlust von ABCD1 bei X-ALD zu kompensieren. Zudem untersuchen wir neue Mechanismen, um ABCD2 in Immunzellen zu aktivieren und damit den Verlust von ABCD1 in diesen Zellen zu kompensieren. Das Wissen über diese Mechanismen sollte es uns in Zukunft ermöglichen, durch Induktion von ABCD2 die Entzündung in X-ALD Patienten zu stoppen. Dies ist vor allem bei Patienten von Bedeutung, deren Entzündung für eine HSZT bereits zu stark fortgeschritten ist, oder bei Patienten, die keinen geeigneten Spender für eine HSZT bekommen konnten.

Die X-chromosomale Adrenoleukodystropie (X-ALD) ist eine seltene Erbkrankheit, die sich klinisch mit sehr unterschiedlichen Verlaufsformen manifestieren kann. Hierbei entwickeln nahezu alle männlichen X-ALD-Patienten eine Gangstörung im jungen erwachsenen Alter. Bei etwa 60% dieser Patienten kommt es jedoch zu einer entzündlichen Entmarkung des Gehirns, die, so sie nicht behandelt wird, innerhalb von wenigen Jahren zum Tode der betroffenen Patienten führt. Ein Austausch der Immunzellen durch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation kann, wenn sie in einem frühen Stadium der entzündlichen Erkrankung erfolgt, die Entzündung stoppen und den Patienten heilen. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass - unter den Immunzellen - bei X-ALD Patienten vorwiegend Makrophagen, die Fresszellen des Immunsystems, einen ausgeprägten metabolischen Störung aufweisen. Eine funktionelle Charakterisierung dieser Zellen zeigte dass Makrophagen von X-ALD-Patienten im Vergleich zu Makrophagen von Kontrollprobanden entzündliche Faktoren deutlich stärker aktivieren. Im direkten Vergleich von Gehirnläsionen aus Patienten, die mit Multiplen Sklerose oder an X-ALD verstorben sind, zeigte sich ein nahezu gänzliches Fehlen von anti-entzündlichen Makrophagen-Markern in den Geweben der X-ALD Patienten. Dieses Fehlen der anti-entzündlichen Marker könnte erklären, warum die entzündliche Läsion im Gehirn der X-ALD-Patienten nicht von sich aus stoppen kann und deshalb unbehandelt nahezu immer zum Tode der Patienten führt. Unsere Forschungsergebnisse erklärt auch warum der Austausch der Immunzellen durch die hämatopoetische Stammzelltransplantation, bei der auch die Makrophagen ausgetauscht werden, die zerebrale Entzündung in den X-ALD-Patienten stoppen kann. Leider wird der entzündliche Verlauf bei viele X-ALD-Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, sodass keine rettende hämatopoetische Stammzelltransplantation mehr möglich ist. Wir haben nun die Makrophagen als Zielzelle für neue Therapieansätze zum Stoppen der Entzündung im Gehirn der X-ALD-Patienten identifiziert. Zudem haben wir Medikamente untersucht, die in der Lage sind den genetischen Defekt in den Makrophagen von Patienten, zumindest teilweise, zu kompensieren. Die Anwendung dieser Medikamente bei X-ALD-Patienten mit vorgeschrittener Entzündung könnte einen neuen Therapieansatz zum Stoppen der Entzündung darstellen.