Die Funktion von HDAC1 und HDAC2 in CD4+ T-Zellen

Die epigenetische Regulation der Genexpression d.h. die Steuerung des "Ablesens" des genetischen Codes über die Verpackung der DNA spielt eine wichtige Rolle in vielen grundlegenden biologischen Prozessen, aber auch bei der Entstehung von Krankheiten. Eine wichtige Gruppe von Enzymen, die epigenetische Veränderungen durchführen, bilden die sogenannten Histon-Deazetylasen (HDAC). In den letzten Jahren haben wir die Funktion von 2 Mitgliedern (HDAC1 und HDAC2) dieser Enzymfamilie im Immunsystem untersucht. Im speziellen haben sich unsere Forschungen auf die "Helfer"-T-Zellen konzentriert, die zu der Gruppe der weißen Blutkörperchen gehören und eine wichtige Funktionen in der Steuerung des Immunsystem ausüben. In unseren Untersuchungen konnten wir zeigen, dass das Enzym HDAC1 eine wichtige Funktion in T-Zellen hat und das Ausmaß von immunologischen Erkrankungen reguliert. In diesen Studien haben wir auch Hinweise erzielen können, dass HDAC2, ein dem HDAC1 ähnlichen Enzym, ebenfalls eine wichtige Rolle in "Helfer"-T-Zellen haben könnte und das die gemeinsame Aktivität von HDAC1 und HDAC2 notwendig ist, damit T-Zellen ihre Funktion ausüben können. Im Rahmen des FWF Projektes wollen wir nun im Detail herausfinden, welche unterschiedliche T- Zellfunktionen von HDAC1 und HDAC2 reguliert werden und wie diese Funktionen auf molekularer Ebene gesteuert werden. Unsere Studien werden einen wichtigen und medizinisch-relevanten Einblick in die epigenetische Kontrolle der T-Zellfunktion geben.

Das menschliche Immunsystem basiert auf einem regen Informationsaustausch der Zellen untereinander, in dem auf fremde Keime oder krankhaft veranderte Zellen koordiniert reagiert wird. Dazu mussen die in den Zellen enthaltenen Informationen der DNA ausgelesen werden, und das wird oft uber sogenannte epigenetische Prozesse (d.h. uber den Verpackungsgrad der DNA) reguliert. Hier haben spezielle Enzyme eine maßgebliche Funktion, die Familie der sogenannten Histon- Deazetylasen (HDACs). Insgesamt gibt es 18 verschiedene HDACs. Sie bestimmen den Verpackungsgrad, also wie effizient die Information gelesen werden kann. Wird der Verpackungsgrad aufgelockert, kann die DNA leichter ausgelesen werden wodurch die Expression einer Vielzahl von Proteinen (Eiweißmolekulen) gesteuert wird. Zusatzlich konnen HDACs auch die Aktivitat und Funktion von Proteinen regulieren. Dies fuhrt in der Folge zu einer Erhohung der Zellaktivitat und Anregung der Kommunikation zwischen den Immunzellen. Im Immunsystem macht sich eine erhohte Zellaktivitat wahrend einer Immunantwort vor allem durch ein verstarktes Auftreten von speziellen Immunabwehrzellen, den T-Zellen (T-Lymphozyten) bemerkbar. Das Ausmaß einer Immunreaktion wird dabei durch die HDAC-Familie reguliert. Ein wichtiges Ergebnis in diesem vom FWF geforderten Projekt konnten war die Feststellung, dass sich bei Mausen, bei denen HDAC1 in den T-Zellen durch einen molekularen Trick ausgeschaltet wurde, die Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) nicht ausbildet, auch wenn die Erkrankung kunstlich hervorgerufen wurde. EAE ist eine Autoimmunerkrankung, die im Tiermodell analog zu MS betrachtet werden kann auch wenn es gewisse Unterschiede gibt. Allerdings ist noch nicht bekannt, welcher genaue Mechanismus dahinter steckt, der diesen schutzenden Effekt bewirkt. Die Ergebnisse der Studie wurden nun im Journal of Autoimmunity veroffentlicht, Gewisse Breitbandinhibitoren der HDAC Molekule werden auch bereits bei der Behandlung von Patienten und Patientinnen bei bestimmten Tumor-Arten eingesetzt. Dabei wird der Tumor direkt bekampft es kommt in den meisten Fallen zu einer Tumorschrumpfung. Viele praklinische Studien im Tiermodell weisen darauf hin, dass HDAC-Inhibitoren auch bei Immunsystem-bedingten Erkrankungen, wie eben Autoimmunerkrankungen, wirksam sein konnten, aber den moglichen therapeutischen Effekten von Breitbandinhibitoren stehen zum Teil erhebliche Nebenwirkungen gegenuber. Diese vom FWF geförderte Studie zeigt auf, dass die Entwicklung und Verwendung von HDAC1-spezifischen Inhibitoren, mit potenziell weniger Nebenwirkungen als Breitbandinhibitoren, ein moglicher therapeutischer Ansatz gegen MS sein konnte.